Anästhesie-gemaskte Psilocybin-Therapie bei schwerer Depression (SPACE)

EINSCHLUSSKRITERIEN:

Ein Teilnehmer ist für die Teilnahme berechtigt, wenn alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

1. Personen im Alter von 25 bis 65 Jahren beim Screening;
2. In der Lage, vor dem Screening eine datierte, informierte Einwilligung schriftlich oder elektronisch zu lesen, zu verstehen und zu erteilen. Patienten werden als wahrscheinlich protokollkonform eingeschätzt und können mit dem Studienteam über unerwünschte Ereignisse und andere klinisch wichtige Informationen kommunizieren;
3. Fließend Englisch sprechend;
4. In der Lage, an allen Studienbesuchen teilzunehmen und an allen Fern-Datenerhebungsverfahren mitzuwirken;
5. Stabile Hintergrundpsychotherapie für mindestens 4 Wochen vor der Einschreibung außerhalb der Studie und während der Studiendauer Zugang zu psychiatrischer Versorgung;
6. Body-Mass-Index zwischen 17-35 kg/m².
7. Teilnehmer hat eine aktuelle Diagnose einer MDD während einer aktuellen Major Depressiven Episode (MDE) (einzelne oder wiederkehrende Episode gemäß DSM-5-TR [bei Einzelepisode Dauer ≥4 Wochen] und verifiziert nach Evaluation durch ein qualifiziertes Mitglied des Studienteams mittels QuickSCID-5 (Quick Structured Clinical Interview for DSM-5 Disorders).
8. Körperlich in der Lage, eine Vollnarkose zu tolerieren, bestimmt durch American Society of Anesthesiologists (ASA) Physical Status Klasse I oder II. ASA Klasse III-Teilnehmer, deren funktionelle Beeinträchtigung direkt mit einer psychiatrischen Diagnose (Depression) zusammenhängt, werden eingeschlossen.
9. Einverständnis, dass sie eine Woche vor den Psilocybin-Sitzungen und während der Studie darauf verzichten, nicht verschreibungspflichtige Medikamente, Nahrungsergänzungsmittel oder pflanzliche Präparate einzunehmen, außer wenn vom Studienteam genehmigt. Ausnahmen werden vom Studienteam bewertet und umfassen Paracetamol, nichtsteroidale Antirheumatika und übliche Dosen von Vitaminen und Mineralstoffen.
10. Einverständnis, am Tag vor den Dosierungstagen nach Mitternacht keine Speisen oder Getränke zu konsumieren.
11. Einverständnis, 48 Stunden vor und 24 Stunden nach den Dosierungssitzungen keine alkoholischen Getränke zu konsumieren.
12. Einverständnis, während der Studiendauer Cannabis in keiner Form zu verwenden.
13. Nichtraucher oder mindestens 6 Wochen abstinent.

14. Für Personen, die schwanger werden können: Einverständnis, von Studienbeginn bis Studienende hochwirksame Verhütungsmethoden zu verwenden.

    a. Eine Person mit Uterus wird als gebärfähig, d.h. fruchtbar, angesehen, nach der Menarche und bis zur Menopause, es sei denn, sie ist dauerhaft sterilisiert (d.h. hat eine Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie oder bilaterale Oophorektomie durchgeführt).

    b. Eine Person mit Uterus, die nicht gebärfähig ist, gilt als postmenopausal nach mindestens 12 Monaten ohne Menstruation.

    c. Hochwirksame Verhütung (typische Versagensrate unter 1%) ist definiert als i. kombinierte (Östrogen- und Gestagen-haltige) hormonelle Kontrazeption mit Hemmung des Eisprungs

1. oral
2. intravaginal
3. transdermal
4. Doppelbarriere-Methode ii. Gestagen-only hormonelle Kontrazeption mit Hemmung des Eisprungs:

1. oral 2. injizierbar 3. implantierbar iii. Intrauterinpessar (IUD) iv. Intrauterines Hormonfreisetzungssystem (IUS) v. bilaterale Tubenokklusion vi. vasektomierter Partner vii. sexuelle Enthaltsamkeit

d. Periodische Enthaltsamkeit (z.B. Kalender-, symptothermale oder postovulatorische Methoden und Tubenligatur/-okklusion) sind für diese Studie keine akzeptable Verhütungsmethode.

e. Der PI wird sein Urteilsvermögen und seine Vertrautheit mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Teilnehmers nutzen, um zu verstehen, ob die Angabe von Enthaltsamkeit als 100% wirksam vertraut werden kann.

15. Negativer Urin-Schwangerschaftstest beim Screening und erneut unmittelbar vor den Dosierungssitzungen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

Ein potenzieller Teilnehmer ist NICHT für die Teilnahme an dieser Studie berechtigt, wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt ist:

1. Laufende rechtliche oder Behindertenansprüche wie Workers' Compensation

2. Einnahme eines Medikaments aus einer der folgenden Klassen:

   a. TCAs, MAOIs, SSRIs, SNRIs. (Andere Antidepressiva einschließlich Mirtazapin, Nefazodon, Trazodon, Vilazodon, Vortioxetin und Bupropion sind erlaubt.) b. Typische oder atypische Antipsychotika c. Antikonvulsiva wie Valproat, Topiramat, Oxcarbazepin, Carbamazepin. (Gabapentinoide und Lamotrigin sind erlaubt.) d. Andere Substanzen, die mit Serotoninsyndrom assoziiert sein können: i. Johanniskraut ii. S-Adenosylmethionin (SAM-e) iii. 5-Hydroxytryptophan (5-HTP) iv. Lithium v. Dextromethorphan vi. Linezolid vii. Buspiron viii. Efavirenz ix. Lorcaserin e. Substanzen, die mit Psilocybin-Stoffwechsel/-Wirkung interagieren können: i. Modulatoren von Uridindiphosphat (UDP) oder Glucuronosyltransferase (UGT) (z.B. COMT-Hemmer, Ethinylestradiol, Valproat, Diclofenac, Mefenaminsäure, Verapamil, Ketoconazol, Itraconazol, Probenecid, Phenobarbital, Proteaseinhibitoren) ii. L-Methylfolat (≥7,5 mg/Tag) iii. Alkohol- oder Aldehyddehydrogenase-Hemmer

3. Einnahme von Benzodiazepinen, sodass der Patient das Auslassen der Dosis 8 Stunden vor bis 6 Stunden nach der geplanten Studienintervention nicht tolerieren kann
4. Einnahme von Substanzen, die mit Psilocybin-Stoffwechselwirkungen interagieren können, sodass der Patient das Auslassen der Dosis 8 Stunden vor bis 6 Stunden nach der geplanten Studienintervention nicht tolerieren kann.

5. Für Personen, die schwanger werden können:

   a. Aktuell schwanger (bestätigt oder vermutet) b. Aktuell stillend c. Positiver Urin-Schwangerschaftstest beim Screening oder unmittelbar vor der Dosierung d. Nicht bereit oder in der Lage, hochwirksame Verhütung (definiert als Methoden mit Versagensrate <1% pro Jahr) von der Einwilligung bis 30 Tage nach der letzten Dosierungssitzung zu verwenden e. Planung einer Schwangerschaft innerhalb von 30 Tagen nach den Psilocybin- oder Placebo-Verabreichungssitzungen

6. Teilnahme an einer klinischen Studie innerhalb von 30 Tagen vor Eintritt in diese Studie oder während der Studie, oder Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat oder einer anderen Intervention innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem was länger ist, die den Psilocybin-Stoffwechsel/-Wirkung beeinträchtigen könnte.
7. Aktuelle Elektrokrampftherapie (EKT). Frühere Behandlung mit EKT ist erlaubt; die letzte Behandlung muss mindestens 30 Tage vor Studienbeginn liegen.
8. Anamnese von Schizophrenie oder schizoaffektiven Störungen oder jegliche Vorgeschichte von psychotischen Symptomen, Manie oder bipolarer affektiver Störung
9. Positives Urin-Toxikologiescreening einschließlich Amphetamine, Kokain, MDMA, Cannabis, Opioide, Ketamin und Benzodiazepine beim Screening-Besuch und am Morgen der Dosierungssitzung.
10. Verwendung von Psychedelika in den 6 Monaten vor dem Screening (Psilocybin, LSD, DMT, 5-MeO-DMT, MDMA, Ibogain).
11. Anamnese von DSM-5-Kriterien für Halluzinogengebrauchsstörung (moderat oder schwer) oder Halluzinogen Persisting Perception Disorder (HPPD) oder jemals negative Reaktion auf oder Erfahrung mit einem Psychedelikum (z.B. "bad trip").
12. Aktuelle Diagnose einer Substanzgebrauchsstörung in den letzten 12 Monaten (SUD; Missbrauch oder Abhängigkeit gemäß DSM-V) laut QuickSCID-5. Teilnehmer mit Risiko für Alkohol- oder Cannabisentzug werden ausgeschlossen (z.B. diejenigen, die Toleranz angeben oder früheren Entzug erlebt haben). Folgende SUD-Kategorien werden NICHT ausgeschlossen: Nikotinabhängigkeit; Alkohol- oder Cannabis-Substanzgebrauchsstörung mit Bewertung "leicht".
13. Aktuelle Diagnose einer psychiatrischen Störung oder eines psychischen Gesundheitszustands, der nach Einschätzung des Studienteams das Risiko der Intervention erhöht oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigt, an der Intervention teilzunehmen, zu irgendeinem Zeitpunkt innerhalb der sechs Monate vor dem Screening.
14. Anamnese von Selbstmordversuch mit Krankenhausaufenthalt oder suizidalen Gedanken mit Absicht in den letzten 10 Jahren.
15. Nach Einschätzung des Studienteams besteht für den Teilnehmer ein signifikantes Risiko für suizidales Verhalten während der Studienteilnahme gemäß Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), bewertet als 'Hohes Risiko'.

16. Eine neurologische Störung einschließlich:

    1. Demenz, Delir, amnestische oder andere kognitive Störungen.
    2. Lebenslange Anamnese von chirurgischen Eingriffen am Gehirn oder den Meningen,
    3. Enzephalitis, Meningitis, degenerative ZNS-Erkrankung (z.B. Alzheimer oder Parkinson), Epilepsie, geistige Behinderung
    4. Jede andere Erkrankung/Eingriff/Unfall/Intervention mit signifikanter Schädigung oder Fehlfunktion des Zentralnervensystems (ZNS),
    5. Anamnese von signifikantem Schädel-Hirn-Trauma innerhalb der letzten zwei Jahre.

17. Eine kardiovaskuläre Störung einschließlich:

    a. Erhöhter Blutdruck definiert als systolischer Blutdruck (SBP) >140 oder diastolischer Blutdruck (DBP) >90 gemittelt über zwei separate Messungen während des Screenings b. Tachykardie definiert als Herzfrequenz (HF) >90 Schläge pro Minute gemittelt über zwei separate Messungen während des Screenings c. Bradykardie definiert als Herzfrequenz (HF) <50 Schläge pro Minute gemittelt über zwei separate Messungen während des Screenings d. Angina pectoris e. Klinisch signifikante EKG-Anomalie (z.B. Vorhofflimmern, QTcF >450 ms für Männer oder >470 ms für Frauen) f. Jede andere signifikante aktuelle oder Anamnese einer kardiovaskulären Erkrankung, die nach klinischem Urteil der Untersucher eine sichere Studienteilnahme ausschließt.

18. Klinisch signifikante pulmonale/respiratorische Störung einschließlich

    a. Anamnese von schwierigem Atemweg oder schwieriger Maskenbeatmung oder Prädiktoren für schwierigen Atemweg wie Mallampati-Score 3 oder 4, eingeschränkte Mundöffnung, thyromentale Distanz <6 cm, eingeschränkte Nackenbeweglichkeit oder signifikante Retrognathie.

    b. COPD mit systemischer Steroidtherapie. c. Obstruktive Schlafapnoe, moderat oder schwer (Apnoe-Hypopnoe-Index ≥15) oder regelmäßige CPAP-Nutzung erfordernd

19. Klinisch signifikante Lebererkrankung, bestimmt durch Leberfunktionstests (LFTs) innerhalb der letzten 6 Monate: Hepatische Dysfunktion angezeigt durch einen der folgenden Werte:

    1. AST > 3-fache obere Normgrenze
    2. ALT > 3-fache obere Normgrenze
    3. Gesamtbilirubin > 3,0 mg/dl

20. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Propofol oder einen seiner Bestandteile (es sei denn, dokumentierte Propofol-Exposition ohne Komplikation), einschließlich:

    1. Eier oder Eiprodukte
    2. Sojabohnen, Sojaprodukte oder Sojalecithin
    3. Erdnüsse oder andere Hülsenfrüchte
    4. Anamnese von Anaphylaxie, Angioödem, Bronchospasmus oder anderen schweren allergischen Reaktionen auf eine der oben genannten Substanzen.
21. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Psilocybin oder seine Metaboliten.
22. Anamnese von schwerer Fettstoffwechselstörung oder kürzlicher Pankreatitis
23. Einnahme eines GLP-1-Agonisten wie Tirzepatid oder Einnahme einer Dosis innerhalb der letzten 7 Tage vor Propofol-Gabe.
24. Symptomatische gastroösophageale Refluxkrankheit oder andere Erkrankungen mit verzögerter Magenentleerung.
25. Klinisch signifikante Nierenerkrankung bestimmt durch Kreatinin/glomeruläre Filtrationsrate innerhalb der letzten 6 Monate. Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 40 ml/min nach Cockroft und Gault)

26. Jede endokrine Störung oder Schilddrüsenerkrankung, die innerhalb der letzten 6 Monate vor dem Screening behandelt wurde (medikamentös oder chirurgisch):

    1. Unkontrollierter Diabetes, Typ 1 oder 2 (gut eingestellter Diabetes ist erlaubt).
    2. Hyperthyreose oder Hypothyreose diagnostiziert innerhalb der letzten sechs Monate vor dem Screening (stabile Behandlung mit Schilddrüsenhormonersatztherapie ist erlaubt).

27. Andere medizinische Erkrankung(en) oder Diagnose, körperlicher Untersuchungsbefund, EKG- oder Laboranomalie, die nach Ermessen des Studienteams aufgrund von Sicherheitsbedenken die Teilnahme an Studienverfahren ausschließt.

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