MODÉLISATION DU TROUBLE OBSESSIONNEL COMPULSIF ET EXPLORATION DE LA RÉPONSE AU TRAITEMENT À L'AIDE DE THÉRAPIES INNOVANTES ET DE CELLULES SOUCHES
DE LA MODÉLISATION DE LA MALADIE AUX BASES MOLÉCULAIRES DE LA RÉPONSE AU TRAITEMENT DU TROUBLE OBSESSIONNEL-COMPULSIF GRÂCE À DES THÉRAPIES INNOVANTES ET À DES CELLULES SOUCHES PLURIPOTENTES DÉRIVÉES DE PATIENTS
Cette étude se concentre sur les personnes atteintes de trouble obsessionnel-compulsif (TOC) qui ne répondent pas bien aux traitements standard. Les chercheurs visent à comprendre pourquoi certains patients répondent aux médicaments ou aux thérapies de stimulation cérébrale, tandis que d'autres n'y répondent pas. L'étude inclura 60 patients regroupés selon leur réponse au traitement :
- Ceux qui répondent aux médicaments
- Ceux qui répondent à la stimulation magnétique transcrânienne (SMT)
- Ceux qui ne répondent à aucun des deux. Des échantillons sanguins seront utilisés pour créer des cellules nerveuses en laboratoire, permettant aux scientifiques d'étudier comment ces cellules réagissent aux traitements et à la stimulation cérébrale. En combinant les informations cliniques avec les résultats de laboratoire, l'objectif est de découvrir des marqueurs biologiques qui prédisent quelle thérapie fonctionnera le mieux pour chaque personne. Cette recherche espère améliorer les options de traitement personnalisé pour le TOC.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
Adultes (18-65 ans) souffrant de trouble obsessionnel-compulsif (TOC) recrutés dans deux cliniques spécialisées à Milan (Hôpital Luigi Sacco) et Monza (IRCCS Fondazione San Gerardo Monza). Après une explication complète de l'étude, chacun fournira un consentement éclairé écrit et passera un entretien diagnostique pour confirmer le TOC. Les personnes souffrant de crises d'épilepsie ou portant certains dispositifs implantés (par exemple, stimulateur cardiaque, clips métalliques intracrâniens) ne seront pas incluses.
Procédures :
- Évaluations initiales : Les participants complètent des questionnaires et tests standards sur les symptômes du TOC, l'humeur, l'anxiété et la cognition (par exemple, Y-BOCS, HDRS, HARS, MMSE, CANTAB, CGI). Les informations de base (âge, sexe, niveau d'éducation, antécédents médicaux, traitements actuels) sont collectées dans un formulaire électronique anonymisé.
Regroupement par réponse médicamenteuse :
Répondeurs (20 personnes) : Les symptômes du TOC s'améliorent avec les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (IRS).
Résistants au traitement (40 personnes) : Les symptômes du TOC ne se sont pas améliorés après plusieurs essais d'IRS (y compris les ISRS et la clomipramine aux doses recommandées).
Stimulation cérébrale randomisée pour le TOC résistant :
Les 40 participants résistants au traitement sont répartis au hasard (1:1) entre la stimulation magnétique transcrânienne en salves thêta (SMT-TBS) et la stimulation magnétique transcrânienne profonde (SMT-d), conformément aux directives de sécurité établies.
Les médicaments restent stables pendant la SMT. Les changements de symptômes sont mesurés avec le Y-BOCS au départ et au suivi. Les participants sont classés comme répondeurs ou non-répondeurs à la SMT-TBS ou à la SMT-d.
Après traitement, les personnes se répartissent en cinq sous-groupes : Répondeurs aux IRS, Répondeurs à la SMT-d, Répondeurs à la SMT-TBS, Non-répondeurs à la SMT-d, Non-répondeurs à la SMT-TBS.
Échantillons sanguins et modélisation en laboratoire :
Un petit échantillon de sang est utilisé pour créer des cellules souches pluripotentes induites dérivées du patient (hiPSC) puis des neurones du striatum (neurones épineux moyens, MSN) en laboratoire.
Ces neurones nous aident à étudier comment les cellules cérébrales de différents groupes de patients réagissent aux médicaments et à la stimulation.
Imiter la stimulation cérébrale en laboratoire :
Les chercheurs utilisent l'optogénétique (impulsions lumineuses sûres) pour activer les neurones cultivés en laboratoire, reproduisant les effets de la SMT.
Ils utilisent également des médicaments bien connus qui augmentent ou diminuent la signalisation dopaminergique (par exemple, agonistes/antagonistes D1/D2) pour observer la réaction des neurones.
Les changements dans les protéines synaptiques et l'activité cellulaire sont mesurés avec des techniques de laboratoire standard.
- Activité génique (transcriptomique) :
En utilisant le séquençage de l'ARN, l'équipe examine quels gènes sont "activés" ou "désactivés" dans les neurones des différents groupes de patients - avant et après la stimulation lumineuse - pour découvrir des signatures moléculaires liées à la réponse au traitement ou à la résistance.
Les résultats sont vérifiés et confirmés par des tests de laboratoire supplémentaires.
Analyse des résultats de l'étude
L'étude inclut 60 participants au total. Les données sont analysées avec des méthodes statistiques standard pour comparer les groupes et les traitements. Les expériences de laboratoire utilisent plusieurs préparations indépendantes pour garantir des résultats fiables.
Résultats de l'étude :
En combinant des évaluations cliniques rigoureuses avec des modèles cellulaires de pointe, cette étude vise à découvrir des marqueurs biologiques pouvant prédire qui bénéficiera des médicaments et des protocoles innovants de SMT (TBS ou d-TMS) - contribuant à avancer vers des soins plus personnalisés pour le TOC.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- N'est pas applicable
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Milan, Italie, 20100
- ASST Fatebenefratelli Sacco
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion :
- diagnostic de trouble obsessionnel-compulsif (selon le DSM-5 ; APA, 2013) ; les deux sexes ; âge ≥ 18 ans et ≤ 65 ans, capacité à fournir un consentement éclairé écrit valide ; pour les patients classés comme répondeurs au traitement pharmacologique, des antécédents cliniques d'au moins un essai pharmacologique avec un IRS pendant un minimum de 6 semaines et des preuves de réponse au traitement, définie comme une réduction de 30 % du score de l'échelle de Yale-Brown pour le trouble obsessionnel-compulsif (Y-BOCS) (Goodman et al., 1989) par rapport au niveau de base du patient ; pour les patients classés comme résistants au traitement pharmacologique [TR], des preuves claires de résistance au traitement, définie comme l'absence de réponse clinique significative après au moins deux essais de traitement avec des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et un essai avec la clomipramine, chacun administré pendant un minimum de 12 semaines à la dose maximale recommandée (Pallanti et al., 2002).
Critères d'exclusion :
- incapacité à fournir un consentement éclairé ; absence d'antécédents cliniques de traitement avec des médicaments IRS ; antécédents cliniques d'épilepsie ou de crises ; présence d'un stimulateur cardiaque, de prothèses métalliques amovibles, de pompes médicales implantées ou de clips métalliques intracrâniens.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Deep TMS
Ce groupe comprend des patients classés comme résistants au traitement pharmacologique, avec des preuves claires de résistance au traitement (définie comme l'absence de réponse clinique significative après au moins deux essais de traitement avec des ISRS et un essai avec de la clomipramine, chaque traitement étant administré pendant un minimum de 12 semaines à la dose maximale recommandée).
Les patients suivront un protocole de d-TMS pendant 5 semaines de traitements quotidiens, 5 jours par semaine et 4 traitements pendant la 6ème semaine, suivis d'une phase de suivi de 4 semaines.
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Le protocole de d-TMS sera réalisé à la clinique des troubles résistants au traitement, IRCCS San Gerardo Monza, et consistera en 5 semaines de traitements quotidiens, 5 jours par semaine et 4 traitements pendant la 6e semaine, et une phase de suivi de 4 semaines, suivant les études cliniques les plus récentes.
La d-TMS sera administrée à l'aide d'un stimulateur TMS équipé d'une bobine en forme de H (Harmelech et al., 2021).
La bobine sera placée à 4 cm en avant du cortex moteur du pied et utilisée à 100 % du seuil moteur de repos (RMT) de la jambe, défini comme la position de la bobine qui a provoqué les contractions involontaires minimales des pieds (3 sur 6 tentatives).
La stimulation de la zone localisée à 4 cm en avant du cortex moteur du pied cible le cortex préfrontal médian dorsal (mPFC) et le cortex cingulaire antérieur (ACC) bilatéralement.
Les patients recevront une d-TMS à 20 Hz à 100 % du RMT, avec des trains d'impulsions de 2 secondes et des intervalles inter-trains de 20 secondes, pour un total de 50 trains et 2 000 impulsions par session.
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Expérimental: Protocole TBS
Ce bras inclut des patients classés comme résistants au traitement pharmacologique, avec une preuve claire de résistance au traitement (définie comme l'absence de réponse clinique significative après au moins deux essais de traitement avec des ISRS et un essai avec de la clomipramine, chacun administré pendant un minimum de 12 semaines à la dose maximale recommandée).
Les patients de ce groupe suivront le protocole TBS à la clinique TOC, ASST Fatebenefratelli Sacco de Milan, consistant en une semaine de traitements quotidiens et une phase de suivi de 4 semaines.
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La TBS sera administrée à l'aide d'un stimulateur Magstim Rapid2.
Des salves de 3 impulsions à 50 Hz seront délivrées au cortex orbitofrontal gauche des patients toutes les 200 ms (à 5 Hz) avec une intensité de 80 % du seuil moteur actif, défini comme la position de la bobine qui a provoqué un mouvement du pouce droit lors de la stimulation du cortex moteur primaire gauche.
Le traitement consistera en 2 séances par jour, espacées de trente minutes, pendant 5 jours par semaine.
Selon les paramètres des études précédentes, chaque séance délivrera une salve de trois impulsions à 50 Hz, répétée toutes les 200 ms (à 5 Hz), pour un total de 600 impulsions d'une durée de 40 s (Oberman et al., 2011).
Un total de 1200 impulsions seront délivrées par jour.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Évolution du score de l'échelle d'obsession-compulsion de Yale-Brown (Y-BOCS)
Délai: De la ligne de base à 10 semaines (fin du traitement et suivi)
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Le critère d'évaluation principal est le changement du score total Y-BOCS entre le début et la fin du traitement, utilisé pour évaluer la réponse clinique à la TBS par rapport à la d-TMS chez les patients atteints de TOC résistant au traitement.
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De la ligne de base à 10 semaines (fin du traitement et suivi)
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux de réponse clinique
Délai: Du début à la fin du suivi (4 semaines après le traitement)
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Proportion de participants atteignant une réduction ≥20 % du score total Y-BOCS après le traitement par SMT.
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Du début à la fin du suivi (4 semaines après le traitement)
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Évolution des scores de l'impression clinique globale (ICG)
Délai: De la ligne de base à 10 semaines
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Changement des scores CGI-Sévérité et CGI-Amélioration entre la ligne de base et après le traitement.
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De la ligne de base à 10 semaines
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Changement dans l'échelle de dépression de Hamilton (HDRS)
Délai: De la ligne de base jusqu'à la fin du suivi (4 semaines après le traitement)
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Changement de la sévérité des symptômes dépressifs mesuré par l'échelle HDRS.
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De la ligne de base jusqu'à la fin du suivi (4 semaines après le traitement)
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Changement sur l'échelle d'évaluation de l'anxiété de Hamilton (HARS)
Délai: Du début à la fin du suivi (4 semaines après le traitement)
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Changement de la sévérité des symptômes d'anxiété mesurée par l'échelle HARS.
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Du début à la fin du suivi (4 semaines après le traitement)
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Caractérisation moléculaire et cellulaire des neurones dérivés de patients
Délai: De la ligne de base (collecte des échantillons) jusqu'à la fin des analyses de laboratoire (jusqu'à 36 mois)
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Évaluation des profils morphologiques, biochimiques et transcriptomiques des neurones épineux moyens dérivés de hiPSC provenant de participants, incluant l'expression génique différentielle et la réponse à la stimulation.
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De la ligne de base (collecte des échantillons) jusqu'à la fin des analyses de laboratoire (jusqu'à 36 mois)
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Classification de la réponse au traitement
Délai: De la ligne de base à la fin du suivi (4 semaines après le traitement)
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Classification des participants en répondeurs et non-répondeurs à la TBS ou d-TMS sur la base de seuils prédéfinis de l'échelle Y-BOCS.
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De la ligne de base à la fin du suivi (4 semaines après le traitement)
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Collaborateurs et enquêteurs
Publications et liens utiles
Publications générales
- Dell'Osso B, Mundo E, D'Urso N, Pozzoli S, Buoli M, Ciabatti M, Rosanova M, Massimini M, Bellina V, Mariotti M, Altamura AC. Augmentative repetitive navigated transcranial magnetic stimulation (rTMS) in drug-resistant bipolar depression. Bipolar Disord. 2009 Feb;11(1):76-81. doi: 10.1111/j.1399-5618.2008.00651.x.
- Burguiere E, Monteiro P, Feng G, Graybiel AM. Optogenetic stimulation of lateral orbitofronto-striatal pathway suppresses compulsive behaviors. Science. 2013 Jun 7;340(6137):1243-6. doi: 10.1126/science.1232380.
- Vadodaria KC, Ji Y, Skime M, Paquola A, Nelson T, Hall-Flavin D, Fredlender C, Heard KJ, Deng Y, Le AT, Dave S, Fung L, Li X, Marchetto MC, Weinshilboum R, Gage FH. Serotonin-induced hyperactivity in SSRI-resistant major depressive disorder patient-derived neurons. Mol Psychiatry. 2019 Jun;24(6):795-807. doi: 10.1038/s41380-019-0363-y. Epub 2019 Jan 30.
- Shoaib M, Giacopuzzi E, Pain O, Fabbri C, Magri C, Minelli A, Lewis CM, Gennarelli M. Investigating an in silico approach for prioritizing antidepressant drug prescription based on drug-induced expression profiles and predicted gene expression. Pharmacogenomics J. 2021 Feb;21(1):85-93. doi: 10.1038/s41397-020-00186-5. Epub 2020 Sep 17.
- Marcatili M, Marsoner F, D'Agostino A, Karnavas T, Bottai D, Scarone S, Conti L. Establishment of an induced pluripotent stem cell (iPSC) line from a patient with Clozapine-responder Schizophrenia. Stem Cell Res. 2016 Nov;17(3):630-633. doi: 10.1016/j.scr.2016.11.009. Epub 2016 Nov 9.
- Marcatili M, Sala C, Dakanalis A, Colmegna F, D'Agostino A, Gambini O, Dell'Osso B, Benatti B, Conti L, Clerici M. Human induced pluripotent stem cells technology in treatment resistant depression: novel strategies and opportunities to unravel ketamine's fast-acting antidepressant mechanisms. Ther Adv Psychopharmacol. 2020 Nov 2;10:2045125320968331. doi: 10.1177/2045125320968331. eCollection 2020.
- Arici C, Benatti B, Cafaro R, Cremaschi L, Degoni L, Pozzoli S, Oldani L, Molteni L, Giorgetti F, Priori A, Vigano C, Dell'Osso B. A 6-month follow-up study on response and relapse rates following an acute trial of repetitive transcranial magnetic stimulation in patients with major depression. CNS Spectr. 2022 Feb;27(1):93-98. doi: 10.1017/S1092852920001807. Epub 2020 Sep 4.
- Dell'Osso B, Nicolini H, Lanzagorta N, Benatti B, Spagnolin G, Palazzo MC, Marazziti D, Hollander E, Fineberg N, Stein DJ, Pallanti S, Van Ameringen M, Lochner C, Hranov G, Karamustafalioglu O, Hranov L, Zohar J, Denys D, Altamura AC, Menchon JM. Cigarette smoking in patients with obsessive compulsive disorder: a report from the International College of Obsessive Compulsive Spectrum Disorders (ICOCS). CNS Spectr. 2015 Oct;20(5):469-73. doi: 10.1017/S1092852915000565. Epub 2015 Sep 9.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
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Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
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Termes liés à cette étude
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- RF-2021-12374133
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