MODELING VAN OBSESSIEF-COMPULSIEVE STOORNIS EN HET ONDERZOEKEN VAN BEHANDELRESPONS MET INNOVATIEVE THERAPIEËN EN STAMCELLEN
VAN ZIEKTEMODELLERING TOT DE MOLEKULAIRE BASIS VAN BEHANDELINGSRESPONS VOOR OBSESSIEF-COMPULSIEFE STOORNIS MET INNOVATIEVE THERAPIEËN EN PATIËNT-AFGELEIDE PLURIPOTENTE STAMCELLEN
Deze studie richt zich op mensen met een obsessief-compulsieve stoornis (OCS) die niet goed reageren op standaardbehandelingen. Onderzoekers willen begrijpen waarom sommige patiënten reageren op medicatie of hersenstimulatietherapieën, terwijl anderen dat niet doen. De studie omvat 60 patiënten, gegroepeerd op basis van hun behandelingsrespons:
- Degenen die reageren op medicatie
- Degenen die reageren op transcraniële magnetische stimulatie (TMS)
- Degenen die niet reageren op een van beide Bloedmonsters worden gebruikt om zenuwcellen in het laboratorium te maken, waardoor wetenschappers kunnen bestuderen hoe deze cellen reageren op behandelingen en hersenstimulatie. Door klinische informatie te combineren met laboratoriumbevindingen, is het doel om biologische markers te ontdekken die voorspellen welke therapie het beste werkt voor elke persoon. Dit onderzoek hoopt gepersonaliseerde behandelingsopties voor OCS te verbeteren.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Volwassenen (18-65 jaar) met een obsessief-compulsieve stoornis (OCD) gerekruteerd in twee gespecialiseerde klinieken in Milaan (Luigi Sacco Ziekenhuis) en Monza (IRCCS Fondazione San Gerardo Monza). Na een volledige uitleg van de studie zal iedereen schriftelijke geïnformeerde toestemming verlenen en een diagnostisch interview ondergaan om OCD te bevestigen. Mensen met aanvallen/epilepsie of bepaalde geïmplanteerde apparaten (bijv. pacemaker, intracraniële metalen clips) worden niet ingeschreven.
Procedures:
- Eerste beoordelingen: Deelnemers voltooien standaard vragenlijsten en tests over OCD-symptomen, stemming, angst en denken (bijv. Y-BOCS, HDRS, HARS, MMSE, CANTAB, CGI). Basisinformatie (leeftijd, geslacht, opleiding, medische geschiedenis, huidige medicatie) wordt verzameld in een geanonimiseerd elektronisch formulier.
Groepering op basis van medicatierespons:
Responders (20 personen): OCD-symptomen verbeteren met serotonineheropnameremmers (SRI's).
Behandelingsresistente (40 personen): OCD-symptomen verbeterden niet na meerdere SRI-proeven (inclusief SSRI's en clomipramine in aanbevolen doseringen).
Gerandomiseerde hersenstimulatie voor behandelingsresistente OCD:
De 40 behandelingsresistente deelnemers worden willekeurig (1:1) toegewezen aan Theta-Burst TMS (TBS) of Deep TMS (d-TMS), volgens vastgestelde veiligheidsrichtlijnen.
Medicatie blijft stabiel tijdens TMS. Symptoomveranderingen worden gemeten met de Y-BOCS bij aanvang en follow-up. Deelnemers worden geclassificeerd als responders of non-responders op TBS of d-TMS.
Na de behandeling vallen mensen in vijf subgroepen: SRI Responders, d-TMS Responders, TBS Responders, d-TMS Non-Responders, TBS Non-Responders.
Bloedmonsters en laboratoriummodellering:
Een klein bloedmonster wordt gebruikt om patiënt-afgeleide stamcellen (hiPSC's) en vervolgens striatale neuronen (medium spiny neuronen, MSN's) in het lab te creëren.
Deze neuronen helpen ons bestuderen hoe hersencellen van verschillende patiëntengroepen reageren op medicijnen en stimulatie.
Nabootsen van hersenstimulatie in het lab:
Onderzoekers gebruiken optogenetica (veilige lichtpulsen) om de in het lab gekweekte neuronen te activeren, wat de effecten van TMS weerspiegelt.
Ze gebruiken ook bekende medicijnen die dopamine-signalering opvoeren of onderdrukken (bijv. D1/D2 agonisten/antagonisten) om te zien hoe neuronen reageren.
Veranderingen in synaptische eiwitten en celactiviteit worden gemeten met standaard laboratoriumtechnieken.
- Genactiviteit (transcriptomics):
Met behulp van RNA-sequencing bekijkt het team welke genen "aan" of "uit" staan in neuronen van verschillende patiëntengroepen - voor en na lichtstimulatie - om moleculaire handtekeningen te ontdekken die verband houden met behandelingsrespons of resistentie.
Bevindingen worden gecontroleerd en bevestigd met aanvullende labtests.
Analyse van studieresultaten
De studie omvat in totaal 60 deelnemers. Gegevens worden geanalyseerd met standaard statistische methoden om groepen en behandelingen te vergelijken. Labexperimenten gebruiken meerdere onafhankelijke preparaten om betrouwbare resultaten te waarborgen.
Studieresultaten:
Door zorgvuldige klinische beoordelingen te combineren met geavanceerde celmodellen, beoogt deze studie biologische markers te ontdekken die kunnen voorspellen wie baat zal hebben bij medicijnen en bij innovatieve TMS-protocollen (TBS of d-TMS) - wat helpt bij het streven naar meer gepersonaliseerde zorg voor OCD.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Niet toepasbaar
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Milan, Italië, 20100
- ASST Fatebenefratelli Sacco
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- diagnose van Obsessieve-Compulsieve Stoornis (volgens DSM-5; APA, 2013); beide geslachten; leeftijd ≥ 18 jaar en ≤ 65 jaar; in staat om geldige schriftelijke toestemming te geven; voor patiënten geclassificeerd als respondenten op farmacologische behandeling, een klinische voorgeschiedenis van ten minste één farmacologische proef met een SRI gedurende minimaal 6 weken en bewijs van behandelrespons, gedefinieerd als een 30% reductie in de Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (Y-BOCS) score (Goodman et al., 1989) ten opzichte van de uitgangswaarde van de patiënt; voor patiënten geclassificeerd als resistent tegen farmacologische behandeling [TR], duidelijk bewijs van behandelresistentie, gedefinieerd als de afwezigheid van een significante klinische respons na ten minste twee behandelproeven met selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) en één proef met clomipramine, elk toegediend gedurende minimaal 12 weken op de maximaal aanbevolen dosis (Pallanti et al., 2002).
Exclusiecriteria:
- onvermogen om geïnformeerde toestemming te geven; geen klinische voorgeschiedenis van behandeling met SRI-medicatie; klinische voorgeschiedenis van epilepsie of toevallen; aanwezigheid van een pacemaker, verwijdbare metalen prothesen, geïmplanteerde medische pompen of intracraniële metalen clips.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Deep TMS
Deze arm omvat patiënten die zijn geclassificeerd als resistent tegen farmacologische behandeling, met duidelijk bewijs van behandelingsresistentie (gedefinieerd als de afwezigheid van een significante klinische respons na ten minste twee behandelingspogingen met SSRI's en één poging met clomipramine, elk toegediend gedurende minimaal 12 weken in de maximaal aanbevolen dosering).
Patiënten ondergaan het d-TMS-protocol gedurende 5 weken dagelijkse behandelingen, 5 dagen per week en 4 behandelingen tijdens de 6e week, en een follow-upfase van 4 weken.
|
Het d-TMS-protocol zal worden uitgevoerd in de kliniek voor therapieresistente stoornissen, IRCCS San Gerardo Monza, en zal bestaan uit 5 weken dagelijkse behandelingen, 5 dagen per week en 4 behandelingen tijdens de 6e week, en een 4 weken durende follow-upfase, volgens de meest recente klinische studies.
d-TMS zal worden toegediend met behulp van een TMS-stimulator uitgerust met een H-vormige spoel (Harmelech et al., 2021).
De spoel zal 4 cm anterior aan de voetmotorsschors worden geplaatst en gebruikt worden op 100% van de rustmotordrempel (RMT) van het been, gedefinieerd als de spoelpositie die de minimale onvrijwillige contracties van de voeten veroorzaakte (3 van de 6 pogingen).
De stimulatie van het gebied gelokaliseerd 4 cm anterior aan de voetmotorsschors richt zich op de dorsale mediale prefrontale cortex (mPFC) en de anterieure cingulate cortex (ACC) bilateraal.
Patiënten zullen 20 Hz d-TMS ontvangen op 100% van RMT, met 2-seconde pulsreeksen en 20-seconde intertrainintervallen, in totaal 50 reeksen en 2.000 pulsen per sessie.
|
|
Experimenteel: TBS-protocol
Deze groep omvat patiënten die zijn geclassificeerd als resistent tegen farmacologische behandeling, met duidelijk bewijs van behandelingsresistentie (gedefinieerd als de afwezigheid van een significante klinische respons na ten minste twee behandelingspogingen met SSRI's en één poging met clomipramine, elk toegediend gedurende minimaal 12 weken op de maximaal aanbevolen dosis).
Patiënten uit deze groep zullen het TBS-protocol ondergaan in de OCD-kliniek, ASST Fatebenefratelli Sacco in Milaan, bestaande uit één week dagelijkse behandelingen en een follow-upfase van 4 weken.
|
TBS wordt toegediend met een Magstim Rapid2 stimulator.
Er worden 3-puls 50-Hz bursts toegediend aan de linker orbitofrontale cortex van patiënten elke 200 ms (op 5 Hz) met een intensiteit van 80% van de actieve motordrempel, gedefinieerd als de spoelpositie die een beweging van de rechterduim opwekte tijdens stimulatie van de linker primaire motorische cortex.
De behandeling bestaat uit 2 sessies per dag, met een tussenpoos van dertig minuten, gedurende 5 dagen per week.
Volgens de parameters van eerdere studies zal elke sessie een burst van drie pulsen leveren bij 50 Hz en elke 200 ms (op 5 Hz) herhaald worden, in totaal 600 pulsen met een duur van 40 seconden (Oberman et al., 2011).
Er worden in totaal 1200 pulsen per dag toegediend.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Verandering in Yale-Brown Obsessief-Compulsieve Schaal (Y-BOCS) score
Tijdsspanne: Baseline tot 10 weken (einde behandeling en follow-up)
|
Het primaire eindpunt is de verandering in de Y-BOCS totaalscore van baseline tot het einde van de behandeling, gebruikt om de klinische respons op TBS versus d-TMS te beoordelen bij patiënten met therapieresistente OCD.
|
Baseline tot 10 weken (einde behandeling en follow-up)
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Klinische responsratio
Tijdsspanne: Baseline tot einde follow-up (4 weken na behandeling)
|
Aandeel deelnemers dat een vermindering ≥20% in de Y-BOCS totale score bereikt na TMS-behandeling.
|
Baseline tot einde follow-up (4 weken na behandeling)
|
|
Verandering in Clinical Global Impression (CGI)-scores
Tijdsspanne: Vanaf de uitgangssituatie tot 10 weken
|
Verandering in CGI-ernst- en CGI-verbeteringsscores van baseline tot na de behandeling.
|
Vanaf de uitgangssituatie tot 10 weken
|
|
Verandering in Hamilton Depressie Schaal (HDRS)
Tijdsspanne: Baseline tot einde follow-up (4 weken na behandeling)
|
Verandering in ernst van depressieve symptomen gemeten met HDRS.
|
Baseline tot einde follow-up (4 weken na behandeling)
|
|
Verandering in Hamilton Anxiety Rating Scale (HARS)
Tijdsspanne: Vanaf baseline tot het einde van de follow-up (4 weken na behandeling)
|
Verandering in ernst van angstsymptomen gemeten met HARS.
|
Vanaf baseline tot het einde van de follow-up (4 weken na behandeling)
|
|
Moleculaire en cellulaire karakterisering van door patiënten afgeleide neuronen
Tijdsspanne: Vanaf baseline (monsterafname) tot voltooiing van de laboratoriumanalyses (maximaal 36 maanden)
|
Beoordeling van morfologische, biochemische en transcriptomische profielen van hiPSC-afgeleide medium spiny neuronen van deelnemers, inclusief differentiële genexpressie en respons op stimulatie.
|
Vanaf baseline (monsterafname) tot voltooiing van de laboratoriumanalyses (maximaal 36 maanden)
|
|
Behandelingsresponsclassificatie
Tijdsspanne: Baseline tot einde follow-up (4 weken na behandeling)
|
Classificatie van deelnemers in responders en non-responders op TBS of d-TMS op basis van vooraf bepaalde Y-BOCS-drempelwaarden.
|
Baseline tot einde follow-up (4 weken na behandeling)
|
Medewerkers en onderzoekers
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Dell'Osso B, Mundo E, D'Urso N, Pozzoli S, Buoli M, Ciabatti M, Rosanova M, Massimini M, Bellina V, Mariotti M, Altamura AC. Augmentative repetitive navigated transcranial magnetic stimulation (rTMS) in drug-resistant bipolar depression. Bipolar Disord. 2009 Feb;11(1):76-81. doi: 10.1111/j.1399-5618.2008.00651.x.
- Burguiere E, Monteiro P, Feng G, Graybiel AM. Optogenetic stimulation of lateral orbitofronto-striatal pathway suppresses compulsive behaviors. Science. 2013 Jun 7;340(6137):1243-6. doi: 10.1126/science.1232380.
- Vadodaria KC, Ji Y, Skime M, Paquola A, Nelson T, Hall-Flavin D, Fredlender C, Heard KJ, Deng Y, Le AT, Dave S, Fung L, Li X, Marchetto MC, Weinshilboum R, Gage FH. Serotonin-induced hyperactivity in SSRI-resistant major depressive disorder patient-derived neurons. Mol Psychiatry. 2019 Jun;24(6):795-807. doi: 10.1038/s41380-019-0363-y. Epub 2019 Jan 30.
- Shoaib M, Giacopuzzi E, Pain O, Fabbri C, Magri C, Minelli A, Lewis CM, Gennarelli M. Investigating an in silico approach for prioritizing antidepressant drug prescription based on drug-induced expression profiles and predicted gene expression. Pharmacogenomics J. 2021 Feb;21(1):85-93. doi: 10.1038/s41397-020-00186-5. Epub 2020 Sep 17.
- Marcatili M, Marsoner F, D'Agostino A, Karnavas T, Bottai D, Scarone S, Conti L. Establishment of an induced pluripotent stem cell (iPSC) line from a patient with Clozapine-responder Schizophrenia. Stem Cell Res. 2016 Nov;17(3):630-633. doi: 10.1016/j.scr.2016.11.009. Epub 2016 Nov 9.
- Marcatili M, Sala C, Dakanalis A, Colmegna F, D'Agostino A, Gambini O, Dell'Osso B, Benatti B, Conti L, Clerici M. Human induced pluripotent stem cells technology in treatment resistant depression: novel strategies and opportunities to unravel ketamine's fast-acting antidepressant mechanisms. Ther Adv Psychopharmacol. 2020 Nov 2;10:2045125320968331. doi: 10.1177/2045125320968331. eCollection 2020.
- Arici C, Benatti B, Cafaro R, Cremaschi L, Degoni L, Pozzoli S, Oldani L, Molteni L, Giorgetti F, Priori A, Vigano C, Dell'Osso B. A 6-month follow-up study on response and relapse rates following an acute trial of repetitive transcranial magnetic stimulation in patients with major depression. CNS Spectr. 2022 Feb;27(1):93-98. doi: 10.1017/S1092852920001807. Epub 2020 Sep 4.
- Dell'Osso B, Nicolini H, Lanzagorta N, Benatti B, Spagnolin G, Palazzo MC, Marazziti D, Hollander E, Fineberg N, Stein DJ, Pallanti S, Van Ameringen M, Lochner C, Hranov G, Karamustafalioglu O, Hranov L, Zohar J, Denys D, Altamura AC, Menchon JM. Cigarette smoking in patients with obsessive compulsive disorder: a report from the International College of Obsessive Compulsive Spectrum Disorders (ICOCS). CNS Spectr. 2015 Oct;20(5):469-73. doi: 10.1017/S1092852915000565. Epub 2015 Sep 9.
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- RF-2021-12374133
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .