A KÉNYSZERES BETEGSÉG MODELESÍTÉSE ÉS A KEZELÉSI VÁLASZ FELTÁRÁSA INNOVATÍV TERÁPIÁKKAL ÉS ŐRSEJTEKKEL
A BETEGSÉGMODELKÉSZÍTÉSTŐL A KEZELÉSI VÁLASZ MOLEKULÁRIS ALAPJAIG OBSZESSZÍV-KOMPULZÍV ZAVAR ESETÉN INNOVATÍV TERÁPIÁK ÉS BETEGBŐL SZÁRMAZTATOTT PLURIPOTENS SEJTEK FELHASZNÁLÁSÁVAL
Ez a tanulmány azokra az emberekre összpontosít, akiknél megszállott-kényszeres zavar (OCD) áll fenn, és akik nem reagálnak jól a szokásos kezelésekre. A kutatók célja annak megértése, hogy miért reagálnak egyes betegek a gyógyszerekre vagy agyi stimulációs terápiákra, míg mások nem. A tanulmány 60 beteget fog magában foglalni, akiket a kezelésre adott válaszuk alapján csoportosítanak:
- Azok, akik reagálnak a gyógyszerekre
- Azok, akik reagálnak a transzkraniális mágneses stimulációra (TMS)
- Azok, akik egyikre sem reagálnak. Vért mintákat használnak majd idegsejtek létrehozására a laboratóriumban, lehetővé téve a tudósok számára, hogy tanulmányozzák, hogyan reagálnak ezek a sejtek a kezelésekre és az agyi stimulációra. A klinikai információk és a laboratóriumi eredmények kombinálásával a cél biológiai markerek felfedezése, amelyek előre jelezhetik, hogy melyik terápia fog a legjobban működni az egyes személyek számára. Ez a kutatás remélhetőleg javítja a személyre szabott kezelési lehetőségeket az OCD esetében.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
Milanban (Luigi Sacco Kórház) és Monzában (IRCCS Fondazione San Gerardo Monza) két szakrendelőn felvett, kényszerbetegségben (OCD) szenvedő felnőttek (18-65 évesek). A tanulmány teljes magyarázata után mindenki írásos tájékoztatott beleegyezést ad, és diagnosztikai interjút folytat az OCD megerősítésére. Rohamok/epilepsziás vagy bizonyos beültetett eszközzel (pl. pacemaker, koponyában lévő fémklip) rendelkező személyeket nem vesznek fel.
Eljárások:
- Kezdeti értékelések: A résztvevők standard kérdőíveket és teszteket töltenek ki az OCD tüneteiről, hangulatról, szorongásról és gondolkodásról (pl. Y-BOCS, HDRS, HARS, MMSE, CANTAB, CGI). Alapvető információk (életkor, nem, iskolai végzettség, orvosi előzmények, aktuális gyógyszerek) anonimizált elektronikus űrlapon kerülnek összegyűjtésre.
Gyógyszerre adott válasz szerinti csoportosítás:
Válaszadók (20 fő): Az OCD tünetei javulnak szerotonin visszavétel-gátlókkal (SRI-k).
Kezelésrezisztensek (40 fő): Az OCD tünetei nem javultak több SRI próba után (beleértve SSRI-kat és klomipramint ajánlott adagokon).
Randomizált agyi stimuláció kezelésrezisztens OCD-re:
A 40 kezelésrezisztens résztvevőt véletlenszerűen (1:1 arányban) Theta-Burst TMS-hez (TBS) vagy Deep TMS-hez (d-TMS) rendelik, bevált biztonsági irányelveket követve.
A gyógyszerek stabilak maradnak a TMS alatt. A tünetváltozásokat az Y-BOCS méri alapvonalon és utánkövetéskor. A résztvevőket válaszadóként vagy nem válaszadóként osztályozzák a TBS vagy d-TMS vonatkozásában.
Kezelés után az emberek öt alcsoportba sorolhatók: SRI válaszadók, d-TMS válaszadók, TBS válaszadók, d-TMS nem válaszadók, TBS nem válaszadók.
Vérvétel és laboratóriumi modellezés:
Egy kis vérvétel felhasználásával a laboratóriumban betegből származó őssejteket (hiPSC-ket), majd striatális idegsejteket (közepes tüskés neuronokat, MSN-eket) hoznak létre.
Ezek a neuronok segítenek tanulmányozni, hogy a különböző betegcsoportokból származó agysejtek hogyan reagálnak a gyógyszerekre és stimulációra.
Agyi stimuláció utánozása a laboratóriumban:
A kutatók optogenetikát (biztonságos fényimpulzusokat) használnak a laborban nevelt neuronok aktiválására, utánozva a TMS hatásait.
Jól ismert gyógyszereket is alkalmaznak, amelyek felerősítik vagy csökkentik a dopamin jelzést (pl. D1/D2 agonisták/antagonisták), hogy lássák, hogyan reagálnak a neuronok.
A szinaptikus fehérjék és a sejtaktivitás változásait szabványos laboratóriumi technikákkal mérik.
- Génaktivitás (transzkriptomika):
RNS-szekvenálás segítségével a csapat megvizsgálja, hogy mely gének vannak "bekapcsolva" vagy "kikapcsolva" a különböző betegcsoportokból származó neuronokban - fénystimuláció előtt és után -, hogy felfedezzék a kezelésre adott válasszal vagy rezisztenciával összefüggő molekuláris aláírásokat.
Az eredményeket további laboratóriumi tesztekkel ellenőrzik és megerősítik.
Tanulmány eredményeinek elemzése
A tanulmány összesen 60 résztvevőt foglal magában. Az adatokat standard statisztikai módszerekkel elemezik a csoportok és kezelések összehasonlítására. A laboratóriumi kísérletek több független előkészítést használnak a megbízható eredmények biztosítására.
Tanulmány eredményei:
A gondos klinikai értékelések és a legmodernebb sejtmodellek kombinálásával ez a tanulmány arra törekszik, hogy biológiai markereket fedezzen fel, amelyek előre jelezhetik, ki fog profitálni a gyógyszerekből és az innovatív TMS protokollokból (TBS vagy d-TMS) - segítve elő a személyre szabottabb OCD-ellátás felé történő mozgást.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Becsült)
Fázis
- Nem alkalmazható
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
-
Milan, Olaszország, 20100
- ASST Fatebenefratelli Sacco
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
- Felnőtt
- Idősebb felnőtt
Egészséges önkénteseket fogad
Leírás
Bevonási kritériumok:
- diagnosztizált Obszesszív-Kompulzív Zavar (a DSM-5; APA, 2013 szerint); mindkét nem; életkor ≥ 18 év és ≤ 65 év, képes érvényes írásbeli tájékoztatott hozzájárulást adni; a gyógyszeres kezelésre reagálónak minősített betegek esetén legalább egy gyógyszeres kísérlet klinikai előzménye SRI-val minimum 6 hétig és a kezelésre adott válasz bizonyítéka, amelyet a Yale-Brown Obszesszív-Kompulzív Skála (Y-BOCS) pontszámának 30%-os csökkenéseként definiálnak (Goodman és mtsai, 1989) a beteg kiindulási állapotához képest; a gyógyszeres kezelésre rezisztensnek [TR] minősített betegek esetén egyértelmű bizonyíték a kezelési rezisztenciára, amelyet a jelentős klinikai válasz hiányaként definiálnak legalább két szelektív szerotonin visszavétel-gátló (SSRI) kezelési kísérlet és egy klomipramin kísérlet után, mindegyiket minimum 12 hétig a maximális ajánlott dózisban (Pallanti és mtsai, 2002).
Kizárási kritériumok:
- képtelenség a tájékoztatott hozzájárulás megadására; nincs klinikai előzmény SRI gyógyszerekkel történő kezelésről; epilepszia vagy rohamok klinikai előzménye; pacemaker, eltávolítható fém protézisek, beültetett orvosi pumpák vagy intrakraniális fémkapcsok jelenléte.
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: Véletlenszerűsített
- Beavatkozó modell: Párhuzamos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: Deep TMS
Ez a ágba a gyógyszeres kezelésre rezisztensként osztályozott betegek tartoznak, akiknél egyértelmű a kezelésrezisztencia (amelyet az jelent, hogy legalább két SSRI-vel és egy klomipraminnal végzett kezelési kísérlet után sem jelentkezik jelentős klinikai válasz, mindegyik kezelést legalább 12 hétig alkalmazzák a maximális ajánlott dózison).
A betegek napi d-TMS protokollon esnek át 5 hétig, heti 5 napon, majd a 6. héten 4 kezelésen, valamint egy 4 hetes követési fázison.
|
A d-TMS protokollt a kezelésrezisztens zavarok klinikáján, az IRCCS San Gerardo Monza intézményében hajtják végre, amely 5 hét napi kezelésből áll, heti 5 napon, a 6. héten 4 kezeléssel, és egy 4 hetes követési fázissal, a legújabb klinikai tanulmányoknak megfelelően.
A d-TMS-t egy H alakú tekercsel felszerelt TMS stimulátorral alkalmazzák (Harmelech et al., 2021).
A tekercset a láb motoros kéregtől 4 cm-rel előre helyezik el, és a láb nyugalmi motoros küszöbértékének (RMT) 100%-án használják, amelyet a tekercs helyeként határoznak meg, amely a lábak minimális akaratlan összehúzódását váltotta ki (6 próbálkozásból 3).
A láb motoros kéregtől 4 cm-rel előre lokalizált terület stimulációja a dorsális mediális prefrontális kéregre (mPFC) és az anterior cinguláris kéregre (ACC) céloz kétoldali módon.
A betegek 20 Hz-es d-TMS-t kapnak az RMT 100%-án, 2 másodperces impulzussorozatokkal és 20 másodperces impulzussorozatok közötti intervallumokkal, összesen 50 sorozatot és munkamenetenként 2000 impulzust.
|
|
Kísérleti: TBS protokoll
Ez a ágba a gyógyszeres kezeléssel szemben rezisztensnek minősített betegek tartoznak, akiknél egyértelműen bizonyított a kezelésrezisztencia (amely a klinikai válasz hiányaként definiálható, legalább két SSRI-kezelési kísérlet és egy klomipramin-kezelési kísérlet után, amelyeket mindegyiket legalább 12 hétig adtak a maximális ajánlott dózison).
A csoport betegei a milánói ASST Fatebenefratelli Sacco OCD klinikáján vesznek részt a TBS protokollban, amely egy heti napi kezeléseket és egy 4 hetes követő fázist tartalmaz.
|
A TBS-t egy Magstim Rapid2 stimulátorral alkalmazzák.
A betegek bal orbitofrontális kérgén 50 Hz-es 3 impulzusos robbanásokat adnak 200 ms-ként (5 Hz-en), 80%-os aktiv motorikus küszöb intenzitással, amelyet a tekercs pozíciójaként definiálnak, amely a bal elsődleges motoros kérget stimulálva jobb hüvelykujj-mozgást váltott ki.
A kezelés naponta 2 alkalommal, harminc perces eltéréssel, egy héten keresztül 5 napig fog tartani.
A korábbi tanulmányok paramétereit követve minden alkalommal három impulzusból álló 50 Hz-es robbanást adnak, amelyet 200 ms-ként (5 Hz-en) ismételnek, összesen 600 impulzust adva, ami 40 másodpercig tart (Oberman et al., 2011).
Naponta összesen 1200 impulzust fognak beadni.
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Yale-Brown Obszesszív-Kompulzív Skála (Y-BOCS) pontszám változása
Időkeret: Alapvonal a 10. hétig (a kezelés és a követés vége)
|
Az elsődleges kimenetel a Y-BOCS összpontszám változása a kezdőértéktől a kezelés végéig, amelyet a klinikai válasz értékelésére használnak TBS és d-TMS között kezelésrezisztens OCD-s betegeknél.
|
Alapvonal a 10. hétig (a kezelés és a követés vége)
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Klinikai válaszadási arány
Időkeret: Alapvonal a követés végéig (4 hét a kezelés után)
|
A résztvevők aránya, akik a TMS-kezelés után ≥20%-os csökkenést értek el az Y-BOCS teljes pontszámban.
|
Alapvonal a követés végéig (4 hét a kezelés után)
|
|
Klinikai globális benyomás (CGI) pontszámok változása
Időkeret: Alapvonaltól 10 hétig
|
A CGI-Súlyosság és CGI-Javulás pontszámok változása a kiindulási értéktől a kezelés utáni időpontig.
|
Alapvonaltól 10 hétig
|
|
Hamilton Depresszió Skála (HDRS) változása
Időkeret: Alapvonal a követés végéig (kezelést követő 4 hét)
|
A depressziós tünetek súlyosságának változása HDRS által mérve.
|
Alapvonal a követés végéig (kezelést követő 4 hét)
|
|
A Hamilton Anxiety Rating Scale (HARS) változása
Időkeret: Alapvonal a követés végéig (4 hét a kezelés után)
|
A szorongás tüneteinek súlyosságának változása a HARS skála alapján mérve.
|
Alapvonal a követés végéig (4 hét a kezelés után)
|
|
Páciensekből származó neuronok molekuláris és celluláris jellemzése
Időkeret: A kiinduló állapottól (mintagyűjtés) a laboratóriumi elemzések befejezéséig (legfeljebb 36 hónapig)
|
A résztvevők hiPSC-ből származtatott közepes tüskés neuronjainak morfológiai, biokémiai és transzkriptomikai profiljainak értékelése, beleértve a differenciális génexpressziót és a stimulációra adott választ.
|
A kiinduló állapottól (mintagyűjtés) a laboratóriumi elemzések befejezéséig (legfeljebb 36 hónapig)
|
|
Kezelésre adott válasz osztályozása
Időkeret: Alapvonal a követés végéig (4 hét a kezelés után)
|
A résztvevők besorolása válaszadókká és nem válaszadókká TBS vagy d-TMS alapján előre meghatározott Y-BOCS küszöbértékek alapján.
|
Alapvonal a követés végéig (4 hét a kezelés után)
|
Együttműködők és nyomozók
Publikációk és hasznos linkek
Általános kiadványok
- Dell'Osso B, Mundo E, D'Urso N, Pozzoli S, Buoli M, Ciabatti M, Rosanova M, Massimini M, Bellina V, Mariotti M, Altamura AC. Augmentative repetitive navigated transcranial magnetic stimulation (rTMS) in drug-resistant bipolar depression. Bipolar Disord. 2009 Feb;11(1):76-81. doi: 10.1111/j.1399-5618.2008.00651.x.
- Burguiere E, Monteiro P, Feng G, Graybiel AM. Optogenetic stimulation of lateral orbitofronto-striatal pathway suppresses compulsive behaviors. Science. 2013 Jun 7;340(6137):1243-6. doi: 10.1126/science.1232380.
- Vadodaria KC, Ji Y, Skime M, Paquola A, Nelson T, Hall-Flavin D, Fredlender C, Heard KJ, Deng Y, Le AT, Dave S, Fung L, Li X, Marchetto MC, Weinshilboum R, Gage FH. Serotonin-induced hyperactivity in SSRI-resistant major depressive disorder patient-derived neurons. Mol Psychiatry. 2019 Jun;24(6):795-807. doi: 10.1038/s41380-019-0363-y. Epub 2019 Jan 30.
- Shoaib M, Giacopuzzi E, Pain O, Fabbri C, Magri C, Minelli A, Lewis CM, Gennarelli M. Investigating an in silico approach for prioritizing antidepressant drug prescription based on drug-induced expression profiles and predicted gene expression. Pharmacogenomics J. 2021 Feb;21(1):85-93. doi: 10.1038/s41397-020-00186-5. Epub 2020 Sep 17.
- Marcatili M, Marsoner F, D'Agostino A, Karnavas T, Bottai D, Scarone S, Conti L. Establishment of an induced pluripotent stem cell (iPSC) line from a patient with Clozapine-responder Schizophrenia. Stem Cell Res. 2016 Nov;17(3):630-633. doi: 10.1016/j.scr.2016.11.009. Epub 2016 Nov 9.
- Marcatili M, Sala C, Dakanalis A, Colmegna F, D'Agostino A, Gambini O, Dell'Osso B, Benatti B, Conti L, Clerici M. Human induced pluripotent stem cells technology in treatment resistant depression: novel strategies and opportunities to unravel ketamine's fast-acting antidepressant mechanisms. Ther Adv Psychopharmacol. 2020 Nov 2;10:2045125320968331. doi: 10.1177/2045125320968331. eCollection 2020.
- Arici C, Benatti B, Cafaro R, Cremaschi L, Degoni L, Pozzoli S, Oldani L, Molteni L, Giorgetti F, Priori A, Vigano C, Dell'Osso B. A 6-month follow-up study on response and relapse rates following an acute trial of repetitive transcranial magnetic stimulation in patients with major depression. CNS Spectr. 2022 Feb;27(1):93-98. doi: 10.1017/S1092852920001807. Epub 2020 Sep 4.
- Dell'Osso B, Nicolini H, Lanzagorta N, Benatti B, Spagnolin G, Palazzo MC, Marazziti D, Hollander E, Fineberg N, Stein DJ, Pallanti S, Van Ameringen M, Lochner C, Hranov G, Karamustafalioglu O, Hranov L, Zohar J, Denys D, Altamura AC, Menchon JM. Cigarette smoking in patients with obsessive compulsive disorder: a report from the International College of Obsessive Compulsive Spectrum Disorders (ICOCS). CNS Spectr. 2015 Oct;20(5):469-73. doi: 10.1017/S1092852915000565. Epub 2015 Sep 9.
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Becsült)
A tanulmány befejezése (Becsült)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Tényleges)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- RF-2021-12374133
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
az Egyesült Államokban gyártott és onnan exportált termék
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .