МОДЕЛИРОВАНИЕ ОБСЕССИВНО-КОМПУЛЬСИВНОГО РАССТРОЙСТВА И ИССЛЕДОВАНИЕ РЕАКЦИИ НА ЛЕЧЕНИЕ С ПРИМЕНЕНИЕМ ИННОВАЦИОННЫХ ТЕРАПИЙ И СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК
ОТ МОДЕЛИРОВАНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ ДО МОЛЕКУЛЯРНЫХ ОСНОВ РЕАКЦИИ НА ЛЕЧЕНИЕ ОБСЕССИВНО-КОМПУЛЬСИВНОГО РАССТРОЙСТВА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ИННОВАЦИОННЫХ ТЕРАПИЙ И ПЛЮРИПОТЕНТНЫХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК, ПОЛУЧЕННЫХ ОТ ПАЦИЕНТОВ
Это исследование посвящено людям с обсессивно-компульсивным расстройством (ОКР), которые плохо реагируют на стандартные методы лечения. Исследователи стремятся понять, почему некоторые пациенты реагируют на лекарства или методы стимуляции мозга, в то время как другие — нет. В исследовании примут участие 60 пациентов, сгруппированных по их реакции на лечение:
- Те, кто реагирует на лекарства
- Те, кто реагирует на транскраниальную магнитную стимуляцию (ТМС)
- Те, кто не реагирует ни на один из методов. Образцы крови будут использованы для создания нервных клеток в лаборатории, что позволит ученым изучить, как эти клетки реагируют на лечение и стимуляцию мозга. Объединяя клиническую информацию с лабораторными данными, цель состоит в том, чтобы обнаружить биологические маркеры, которые предсказывают, какая терапия будет наиболее эффективна для каждого человека. Это исследование направлено на улучшение персонализированных вариантов лечения ОКР.
Обзор исследования
Статус
Подробное описание
Взрослые (18–65 лет) с обсессивно-компульсивным расстройством (ОКР), набранные в двух специализированных клиниках в Милане (больница Луиджи Сакко) и Монце (IRCCS Fondazione San Gerardo Monza). После полного объяснения исследования все участники дадут письменное информированное согласие и пройдут диагностическое интервью для подтверждения ОКР. Люди с судорогами/эпилепсией или определенными имплантированными устройствами (например, кардиостимулятором, внутричерепными металлическими клипсами) не будут включены.
Процедуры:
- Первоначальные оценки: участники заполняют стандартные опросники и тесты о симптомах ОКР, настроении, тревоге и мышлении (например, Y-BOCS, HDRS, HARS, MMSE, CANTAB, CGI). Базовая информация (возраст, пол, образование, история болезни, текущие лекарства) собирается в анонимной электронной форме.
Группировка по ответу на лекарства:
Респондеры (20 человек): симптомы ОКР улучшаются при приеме ингибиторов обратного захвата серотонина (ИОЗС).
Резистентные к лечению (40 человек): симптомы ОКР не улучшились после нескольких курсов ИОЗС (включая СИОЗС и кломипрамин в рекомендуемых дозах).
Рандомизированная стимуляция мозга при резистентном ОКР:
40 участников с резистентностью к лечению случайным образом (1:1) распределяются на группы тета-бёрст ТМС (TBS) или глубокой ТМС (d-TMS) в соответствии с установленными правилами безопасности.
Лекарства остаются стабильными во время ТМС. Изменения симптомов измеряются с помощью Y-BOCS на исходном уровне и в ходе наблюдения. Участники классифицируются как респондеры или нереспондеры на TBS или d-TMS.
После лечения люди делятся на пять подгрупп: респондеры на ИОЗС, респондеры на d-TMS, респондеры на TBS, нереспондеры на d-TMS, нереспондеры на TBS.
Образцы крови и лабораторное моделирование:
Небольшой образец крови используется для создания индуцированных плюрипотентных стволовых клеток пациента (hiPSCs), а затем стриатальных нейронов (средних шипиковых нейронов, MSN) в лаборатории.
Эти нейроны помогают нам изучать, как клетки мозга из разных групп пациентов реагируют на лекарства и стимуляцию.
Имитация стимуляции мозга в лаборатории:
Исследователи используют оптогенетику (безопасные световые импульсы) для активации выращенных в лаборатории нейронов, имитируя эффекты ТМС.
Они также применяют известные лекарства, усиливающие или ослабляющие дофаминовую сигнализацию (например, агонисты/антагонисты D1/D2), чтобы увидеть реакцию нейронов.
Изменения синаптических белков и активности клеток измеряются стандартными лабораторными методами.
- Активность генов (транскриптомика):
С помощью РНК-секвенирования команда изучает, какие гены «включены» или «выключены» в нейронах из разных групп пациентов — до и после световой стимуляции — чтобы обнаружить молекулярные сигнатуры, связанные с ответом на лечение или резистентностью.
Результаты проверяются и подтверждаются дополнительными лабораторными тестами.
Анализ результатов исследования
В исследовании участвуют 60 человек. Данные анализируются стандартными статистическими методами для сравнения групп и методов лечения. Лабораторные эксперименты используют несколько независимых препаратов для обеспечения надежных результатов.
Итоги исследования:
Сочетая тщательные клинические оценки с передовыми клеточными моделями, это исследование направлено на обнаружение биологических маркеров, которые могут предсказать, кому помогут лекарства и инновационные протоколы ТМС (TBS или d-TMS), что способствует переходу к более персонализированному лечению ОКР.
Тип исследования
Регистрация (Оцененный)
Фаза
- Непригодный
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Milan, Италия, 20100
- ASST Fatebenefratelli Sacco
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
- Взрослый
- Пожилой взрослый
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- диагноз обсессивно-компульсивного расстройства (согласно DSM-5; APA, 2013); оба пола; возраст ≥ 18 лет и ≤ 65 лет; способность дать действительное письменное информированное согласие; для пациентов, классифицированных как ответившие на фармакологическое лечение, клинический анамнез как минимум одного фармакологического испытания с SRI не менее 6 недель и доказательство ответа на лечение, определяемое как снижение оценки по Йель-Браунской шкале обсессивно-компульсивных симптомов (Y-BOCS) на 30% (Goodman et al., 1989) по сравнению с исходным уровнем пациента; для пациентов, классифицированных как резистентные к фармакологическому лечению [TR], четкие доказательства резистентности к лечению, определяемые как отсутствие значительного клинического ответа после как минимум двух испытаний лечения селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (SSRI) и одного испытания с кломипрамином, каждый из которых проводился не менее 12 недель в максимальной рекомендуемой дозе (Pallanti et al., 2002).
Критерии исключения:
- неспособность дать информированное согласие; отсутствие клинического анамнеза лечения препаратами SRI; клинический анамнез эпилепсии или судорог; наличие кардиостимулятора, съемных металлических протезов, имплантированных медицинских насосов или внутричерепных металлических клипс.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Глубокая ТМС
В эту группу входят пациенты, классифицированные как резистентные к фармакологическому лечению, с явными признаками резистентности к лечению (определяется как отсутствие значительного клинического ответа после как минимум двух проб лечения СИОЗС и одной пробы с кломипрамином, каждый из которых назначался в течение минимум 12 недель в максимальной рекомендуемой дозе).
Пациенты пройдут протокол d-TMS в течение 5 недель ежедневного лечения, 5 дней в неделю и 4 сеанса в течение 6-й недели, а также 4-недельную фазу наблюдения.
|
Протокол d-TMS будет выполняться в клинике для резистентных к лечению расстройств IRCCS Сан-Джерардо Монца и будет состоять из 5 недель ежедневных процедур, 5 дней в неделю и 4 процедур в течение 6-й недели, а также 4-недельной фазы наблюдения, следуя последним клиническим исследованиям.
d-TMS будет проводиться с использованием стимулятора TMS, оснащенного Н-образной катушкой (Harmelech et al., 2021).
Катушка будет размещена на 4 см кпереди от моторной коры стопы и использоваться на 100% порога двигательного покоя ноги (ПДП), определенного как положение катушки, вызывающее минимальные непроизвольные сокращения стоп (3 из 6 попыток).
Стимуляция области, расположенной на 4 см кпереди от моторной коры стопы, нацелена на дорсомедиальную префронтальную кору (dmPFC) и переднюю поясную кору (ACC) билатерально.
Пациенты будут получать 20 Гц d-TMS на 100% ПДП, с импульсными пачками по 2 секунды и интервалами между пачками в 20 секунд, в общей сложности 50 пачек и 2000 импульсов за сеанс.
|
|
Экспериментальный: Протокол TBS
Эта группа включает пациентов, классифицированных как резистентных к фармакологическому лечению, с явными доказательствами резистентности к лечению (определяется как отсутствие значительного клинического ответа после как минимум двух проб лечения СИОЗС и одной пробы с кломипрамином, каждый из которых назначался в течение минимум 12 недель в максимальной рекомендуемой дозе).
Пациенты из этой группы пройдут протокол TBS в клинике ОКР, ASST Fatebenefratelli Sacco в Милане, состоящий из одной недели ежедневных процедур и 4-недельной фазы наблюдения.
|
TBS будет проводиться с использованием стимулятора Magstim Rapid2.
Пациентам будут даваться вспышки из 3 импульсов частотой 50 Гц в левую орбитофронтальную кору каждые 200 мс (на частоте 5 Гц) с интенсивностью 80% от активного двигательного порога, определенного как положение катушки, вызывающее движение правого большого пальца при стимуляции левой первичной моторной коры.
Лечение будет состоять из 2 сеансов в день с интервалом в тридцать минут, в течение 5 дней в неделю.
Согласно параметрам предыдущих исследований, каждый сеанс будет включать вспышку из трех импульсов частотой 50 Гц, повторяющихся каждые 200 мс (на частоте 5 Гц), всего 600 импульсов продолжительностью 40 с (Oberman et al., 2011).
Всего в день будет доставляться 1200 импульсов.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Изменение показателя по Йельско-Брауновской шкале обсессивно-компульсивных расстройств (Y-BOCS)
Временное ограничение: С исходного уровня до 10 недель (конец лечения и наблюдение)
|
Основным результатом является изменение общего балла по шкале Y-BOCS от исходного уровня до конца лечения, используемое для оценки клинического ответа на TBS по сравнению с d-TMS у пациентов с резистентным к лечению ОКР.
|
С исходного уровня до 10 недель (конец лечения и наблюдение)
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Частота клинического ответа
Временное ограничение: С момента включения до окончания наблюдения (4 недели после лечения)
|
Доля участников, достигших снижения ≥20% в общем балле Y-BOCS после лечения ТМС.
|
С момента включения до окончания наблюдения (4 недели после лечения)
|
|
Изменение показателей по шкале CGI (Clinical Global Impression)
Временное ограничение: От исходного уровня до 10 недель
|
Изменение показателей CGI-тяжести и CGI-улучшения от исходного уровня до постлечения.
|
От исходного уровня до 10 недель
|
|
Изменение по шкале депрессии Гамильтона (HDRS)
Временное ограничение: С момента начала исследования до конца периода наблюдения (4 недели после лечения)
|
Изменение тяжести депрессивных симптомов, измеренное по шкале HDRS.
|
С момента начала исследования до конца периода наблюдения (4 недели после лечения)
|
|
Изменение по шкале оценки тревоги Гамильтона (HARS)
Временное ограничение: От исходного уровня до конца наблюдения (4 недели после лечения)
|
Изменение тяжести симптомов тревоги, измеренное по шкале HARS.
|
От исходного уровня до конца наблюдения (4 недели после лечения)
|
|
Молекулярная и клеточная характеристика нейронов, полученных от пациентов
Временное ограничение: От исходного уровня (сбор образцов) до завершения лабораторных анализов (до 36 месяцев)
|
Оценка морфологических, биохимических и транскриптомных профилей средних шипиковых нейронов, полученных из hiPSC участников, включая дифференциальную экспрессию генов и ответ на стимуляцию.
|
От исходного уровня (сбор образцов) до завершения лабораторных анализов (до 36 месяцев)
|
|
Классификация ответа на лечение
Временное ограничение: От исходного уровня до конца периода наблюдения (4 недели после лечения)
|
Классификация участников на респондеров и нереспондеров на TBS или d-TMS на основе предопределённых пороговых значений Y-BOCS.
|
От исходного уровня до конца периода наблюдения (4 недели после лечения)
|
Соавторы и исследователи
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Dell'Osso B, Mundo E, D'Urso N, Pozzoli S, Buoli M, Ciabatti M, Rosanova M, Massimini M, Bellina V, Mariotti M, Altamura AC. Augmentative repetitive navigated transcranial magnetic stimulation (rTMS) in drug-resistant bipolar depression. Bipolar Disord. 2009 Feb;11(1):76-81. doi: 10.1111/j.1399-5618.2008.00651.x.
- Burguiere E, Monteiro P, Feng G, Graybiel AM. Optogenetic stimulation of lateral orbitofronto-striatal pathway suppresses compulsive behaviors. Science. 2013 Jun 7;340(6137):1243-6. doi: 10.1126/science.1232380.
- Vadodaria KC, Ji Y, Skime M, Paquola A, Nelson T, Hall-Flavin D, Fredlender C, Heard KJ, Deng Y, Le AT, Dave S, Fung L, Li X, Marchetto MC, Weinshilboum R, Gage FH. Serotonin-induced hyperactivity in SSRI-resistant major depressive disorder patient-derived neurons. Mol Psychiatry. 2019 Jun;24(6):795-807. doi: 10.1038/s41380-019-0363-y. Epub 2019 Jan 30.
- Shoaib M, Giacopuzzi E, Pain O, Fabbri C, Magri C, Minelli A, Lewis CM, Gennarelli M. Investigating an in silico approach for prioritizing antidepressant drug prescription based on drug-induced expression profiles and predicted gene expression. Pharmacogenomics J. 2021 Feb;21(1):85-93. doi: 10.1038/s41397-020-00186-5. Epub 2020 Sep 17.
- Marcatili M, Marsoner F, D'Agostino A, Karnavas T, Bottai D, Scarone S, Conti L. Establishment of an induced pluripotent stem cell (iPSC) line from a patient with Clozapine-responder Schizophrenia. Stem Cell Res. 2016 Nov;17(3):630-633. doi: 10.1016/j.scr.2016.11.009. Epub 2016 Nov 9.
- Marcatili M, Sala C, Dakanalis A, Colmegna F, D'Agostino A, Gambini O, Dell'Osso B, Benatti B, Conti L, Clerici M. Human induced pluripotent stem cells technology in treatment resistant depression: novel strategies and opportunities to unravel ketamine's fast-acting antidepressant mechanisms. Ther Adv Psychopharmacol. 2020 Nov 2;10:2045125320968331. doi: 10.1177/2045125320968331. eCollection 2020.
- Arici C, Benatti B, Cafaro R, Cremaschi L, Degoni L, Pozzoli S, Oldani L, Molteni L, Giorgetti F, Priori A, Vigano C, Dell'Osso B. A 6-month follow-up study on response and relapse rates following an acute trial of repetitive transcranial magnetic stimulation in patients with major depression. CNS Spectr. 2022 Feb;27(1):93-98. doi: 10.1017/S1092852920001807. Epub 2020 Sep 4.
- Dell'Osso B, Nicolini H, Lanzagorta N, Benatti B, Spagnolin G, Palazzo MC, Marazziti D, Hollander E, Fineberg N, Stein DJ, Pallanti S, Van Ameringen M, Lochner C, Hranov G, Karamustafalioglu O, Hranov L, Zohar J, Denys D, Altamura AC, Menchon JM. Cigarette smoking in patients with obsessive compulsive disorder: a report from the International College of Obsessive Compulsive Spectrum Disorders (ICOCS). CNS Spectr. 2015 Oct;20(5):469-73. doi: 10.1017/S1092852915000565. Epub 2015 Sep 9.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- RF-2021-12374133
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .