MODELIZAÇÃO DO TRANSTORNO OBSESSIVO-COMPULSIVO E EXPLORAÇÃO DA RESPOSTA AO TRATAMENTO UTILIZANDO TERAPIAS INOVADORAS E CÉLULAS ESTAMINAIS
DA MODELIZAÇÃO DA DOENÇA ÀS BASES MOLECULARES DA RESPOSTA AO TRATAMENTO DO TRANSTORNO OBSESSIVO-COMPULSIVO UTILIZANDO TERAPIAS INOVADORAS E CÉLULAS ESTAMINAIS PLURIPOTENTES DERIVADAS DE PACIENTES
Este estudo foca-se em pessoas com transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) que não respondem bem aos tratamentos padrão. Os investigadores pretendem compreender por que motivo alguns pacientes respondem a medicamentos ou terapias de estimulação cerebral, enquanto outros não. O estudo incluirá 60 pacientes agrupados de acordo com a sua resposta ao tratamento:
- Aqueles que respondem a medicamentos
- Aqueles que respondem à estimulação magnética transcraniana (EMT)
- Aqueles que não respondem a nenhum dos anteriores. Serão utilizadas amostras de sangue para criar células nervosas em laboratório, permitindo que os cientistas estudem como estas células reagem aos tratamentos e à estimulação cerebral. Ao combinar informações clínicas com descobertas laboratoriais, o objetivo é descobrir marcadores biológicos que prevejam qual a terapia que funcionará melhor para cada pessoa. Esta investigação espera melhorar as opções de tratamento personalizado para o TOC.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
Adultos (18-65 anos) com perturbação obsessivo-compulsiva (POC) recrutados em duas clínicas especializadas em Milão (Hospital Luigi Sacco) e Monza (IRCCS Fondazione San Gerardo Monza). Após uma explicação completa do estudo, todos fornecerão consentimento informado por escrito e realizarão uma entrevista de diagnóstico para confirmar a POC. Pessoas com convulsões/epilepsia ou certos dispositivos implantados (por exemplo, pacemaker, clipes metálicos intracranianos) não serão inscritas.
Procedimentos:
- Avaliações iniciais: Os participantes preenchem questionários e testes padrão sobre sintomas de POC, humor, ansiedade e pensamento (por exemplo, Y-BOCS, HDRS, HARS, MMSE, CANTAB, CGI). Informações básicas (idade, sexo, educação, histórico médico, medicamentos atuais) são recolhidas num formulário eletrónico anonimizado.
Agrupamento por resposta à medicação:
Respondedores (20 pessoas): Os sintomas de POC melhoram com inibidores da recaptação da serotonina (IRS).
Resistentes ao tratamento (40 pessoas): Os sintomas de POC não melhoraram após múltiplas tentativas com IRS (incluindo ISRS e clomipramina em doses recomendadas).
Estimulação cerebral aleatória para POC resistente ao tratamento:
Os 40 participantes resistentes ao tratamento são aleatoriamente atribuídos (1:1) a TMS Theta-Burst (TBS) ou TMS Profunda (d-TMS), seguindo diretrizes de segurança estabelecidas.
Os medicamentos mantêm-se estáveis durante a TMS. As alterações dos sintomas são medidas com o Y-BOCS na linha de base e no acompanhamento. Os participantes são classificados como respondedores ou não respondedores à TBS ou d-TMS.
Após o tratamento, as pessoas dividem-se em cinco subgrupos: Respondedores a IRS, Respondedores a d-TMS, Respondedores a TBS, Não Respondedores a d-TMS, Não Respondedores a TBS.
Amostras de sangue e modelação laboratorial:
Uma pequena amostra de sangue é utilizada para criar células estaminais derivadas do paciente (hiPSCs) e depois neurónios estriatais (neurónios espinhosos médios, MSNs) no laboratório.
Estes neurónios ajudam-nos a estudar como as células cerebrais de diferentes grupos de pacientes respondem a medicamentos e estimulação.
Imitando a estimulação cerebral no laboratório:
Os investigadores utilizam optogenética (pulsos de luz seguros) para ativar os neurónios cultivados em laboratório, simulando os efeitos da TMS.
Também utilizam medicamentos bem conhecidos que aumentam ou diminuem a sinalização da dopamina (por exemplo, agonistas/antagonistas D1/D2) para ver como os neurónios reagem.
As alterações nas proteínas sinápticas e na atividade celular são medidas com técnicas laboratoriais padrão.
- Atividade genética (transcriptómica):
Utilizando sequenciação de RNA, a equipa analisa quais os genes que estão "ligados" ou "desligados" nos neurónios de diferentes grupos de pacientes - antes e após a estimulação luminosa - para descobrir assinaturas moleculares associadas à resposta ou resistência ao tratamento.
Os resultados são verificados e confirmados com testes laboratoriais adicionais.
Análise dos resultados do estudo
O estudo inclui 60 participantes no total. Os dados são analisados com métodos estatísticos padrão para comparar grupos e tratamentos. As experiências laboratoriais utilizam múltiplas preparações independentes para garantir resultados fiáveis.
Resultados do estudo:
Ao combinar avaliações clínicas cuidadosas com modelos celulares de ponta, este estudo visa descobrir marcadores biológicos que possam prever quem beneficiará de medicamentos e de protocolos inovadores de TMS (TBS ou d-TMS) - ajudando a avançar para um cuidado mais personalizado para a POC.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Não aplicável
Contactos e Locais
Locais de estudo
-
-
-
Milan, Itália, 20100
- ASST Fatebenefratelli Sacco
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de Inclusão:
- diagnóstico de Perturbação Obsessivo-Compulsiva (segundo o DSM-5; APA, 2013); ambos os sexos; idade ≥ 18 anos e ≤ 65 anos, capacidade de fornecer consentimento informado válido por escrito; para doentes classificados como respondedores ao tratamento farmacológico, uma história clínica de pelo menos um ensaio farmacológico com um IRS durante um mínimo de 6 semanas e evidência de resposta ao tratamento, definida como uma redução de 30% na pontuação da Escala Obsessivo-Compulsiva de Yale-Brown (Y-BOCS) (Goodman et al., 1989) relativamente à linha de base do doente; para doentes classificados como resistentes ao tratamento farmacológico [TR], evidência clara de resistência ao tratamento, definida como a ausência de uma resposta clínica significativa após pelo menos dois ensaios de tratamento com inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) e um ensaio com clomipramina, cada um administrado durante um mínimo de 12 semanas na dose máxima recomendada (Pallanti et al., 2002).
Critérios de Exclusão:
- incapacidade de fornecer consentimento informado; ausência de história clínica de tratamento com medicamentos IRS; história clínica de epilepsia ou convulsões; presença de pacemaker, próteses metálicas removíveis, bombas médicas implantadas ou clipes metálicos intracranianos.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Deep TMS
Este braço inclui doentes classificados como resistentes ao tratamento farmacológico, com evidência clara de resistência ao tratamento (definida como a ausência de uma resposta clínica significativa após pelo menos dois ensaios de tratamento com ISRS e um ensaio com clomipramina, cada um administrado durante um mínimo de 12 semanas na dose máxima recomendada).
Os doentes serão submetidos ao protocolo d-TMS durante 5 semanas de tratamentos diários, 5 dias por semana e 4 tratamentos durante a 6ª semana, e uma fase de acompanhamento de 4 semanas.
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O protocolo d-TMS será realizado na clínica de perturbações resistentes ao tratamento, IRCCS San Gerardo Monza, e consistirá em 5 semanas de tratamentos diários, 5 dias por semana e 4 tratamentos durante a 6ª semana, e uma fase de acompanhamento de 4 semanas, seguindo os estudos clínicos mais recentes.
O d-TMS será administrado usando um estimulador TMS equipado com uma bobina em forma de H (Harmelech et al., 2021). A bobina será colocada 4 cm anterior ao córtex motor do pé e usada a 100% do limiar motor de repouso da perna (RMT), definido como a posição da bobina que provocou as contrações involuntárias mínimas dos pés (3 de 6 tentativas). A estimulação da área localizada 4 cm anterior ao córtex motor do pé tem como alvo o córtex pré-frontal medial dorsal (mPFC) e o córtex cingulado anterior (ACC) bilateralmente. Os pacientes receberão d-TMS de 20 Hz a 100% do RMT, com trens de pulsos de 2 segundos e intervalos entre trens de 20 segundos, para um total de 50 trens e 2.000 pulsos por sessão. |
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Experimental: Protocolo TBS
Este braço inclui doentes classificados como resistentes ao tratamento farmacológico, com evidência clara de resistência ao tratamento (definida como a ausência de uma resposta clínica significativa após pelo menos dois ensaios de tratamento com SSRIs e um ensaio com clomipramina, cada um administrado durante um mínimo de 12 semanas na dose máxima recomendada).
Os doentes deste grupo irão realizar o protocolo TBS na clínica de TOC, ASST Fatebenefratelli Sacco de Milão, consistindo numa semana de tratamentos diários e uma fase de acompanhamento de 4 semanas.
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O TBS será administrado através de um estimulador Magstim Rapid2.
Serão administrados bursts de 3 pulsos a 50 Hz ao córtex orbitofrontal esquerdo dos pacientes a cada 200 ms (a 5 Hz) com uma intensidade de 80% do limiar motor ativo, definido como a posição da bobina que provocou um movimento do polegar direito enquanto estimulava o córtex motor primário esquerdo.
O tratamento consistirá em 2 sessões por dia, com trinta minutos de intervalo, durante 5 dias por semana.
Seguindo os parâmetros de estudos anteriores, cada sessão administrará um burst de três pulsos a 50 Hz e repetido a cada 200 ms (a 5 Hz) para um total de 600 pulsos com duração de 40s (Oberman et al., 2011).
Serão administrados um total de 1200 pulsos por dia.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Alteração na pontuação da Escala de Obsessivo-Compulsivo de Yale-Brown (Y-BOCS)
Prazo: Baseline até às 10 semanas (fim do tratamento e follow-up)
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O desfecho primário é a alteração na pontuação total da Y-BOCS desde a linha de base até ao final do tratamento, utilizada para avaliar a resposta clínica à TBS versus d-TMS em doentes com TOC resistente ao tratamento.
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Baseline até às 10 semanas (fim do tratamento e follow-up)
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Taxa de resposta clínica
Prazo: Linha de base até ao final do seguimento (4 semanas após o tratamento)
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Proporção de participantes que atingiram uma redução ≥20% na pontuação total da Y-BOCS após tratamento com TMS.
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Linha de base até ao final do seguimento (4 semanas após o tratamento)
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Alteração nas pontuações da Impressão Clínica Global (ICG)
Prazo: Baseline até 10 semanas
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Alteração nos escores CGI-Severity e CGI-Improvement desde a linha de base até ao pós-tratamento.
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Baseline até 10 semanas
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Alteração na Escala de Avaliação de Depressão de Hamilton (HDRS)
Prazo: Linha de base até ao final do seguimento (4 semanas após o tratamento)
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Alteração na gravidade dos sintomas depressivos medida pela HDRS.
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Linha de base até ao final do seguimento (4 semanas após o tratamento)
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Alteração na Escala de Avaliação da Ansiedade de Hamilton (HARS)
Prazo: Baseline até ao final do acompanhamento (4 semanas após o tratamento)
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Alteração na gravidade dos sintomas de ansiedade medida pela HARS.
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Baseline até ao final do acompanhamento (4 semanas após o tratamento)
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Caracterização molecular e celular de neurónios derivados de doentes
Prazo: Desde a linha de base (recolha da amostra) até à conclusão das análises laboratoriais (até 36 meses)
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Avaliação de perfis morfológicos, bioquímicos e transcriptómicos de neurónios espinhosos médios derivados de hiPSC de participantes, incluindo expressão génica diferencial e resposta à estimulação.
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Desde a linha de base (recolha da amostra) até à conclusão das análises laboratoriais (até 36 meses)
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Classificação da resposta ao tratamento
Prazo: Do início até ao final do acompanhamento (4 semanas após o tratamento)
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Classificação dos participantes em respondedores e não respondedores à TBS ou d-TMS com base em limiares pré-definidos da Y-BOCS.
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Do início até ao final do acompanhamento (4 semanas após o tratamento)
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Colaboradores e Investigadores
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Dell'Osso B, Mundo E, D'Urso N, Pozzoli S, Buoli M, Ciabatti M, Rosanova M, Massimini M, Bellina V, Mariotti M, Altamura AC. Augmentative repetitive navigated transcranial magnetic stimulation (rTMS) in drug-resistant bipolar depression. Bipolar Disord. 2009 Feb;11(1):76-81. doi: 10.1111/j.1399-5618.2008.00651.x.
- Burguiere E, Monteiro P, Feng G, Graybiel AM. Optogenetic stimulation of lateral orbitofronto-striatal pathway suppresses compulsive behaviors. Science. 2013 Jun 7;340(6137):1243-6. doi: 10.1126/science.1232380.
- Vadodaria KC, Ji Y, Skime M, Paquola A, Nelson T, Hall-Flavin D, Fredlender C, Heard KJ, Deng Y, Le AT, Dave S, Fung L, Li X, Marchetto MC, Weinshilboum R, Gage FH. Serotonin-induced hyperactivity in SSRI-resistant major depressive disorder patient-derived neurons. Mol Psychiatry. 2019 Jun;24(6):795-807. doi: 10.1038/s41380-019-0363-y. Epub 2019 Jan 30.
- Shoaib M, Giacopuzzi E, Pain O, Fabbri C, Magri C, Minelli A, Lewis CM, Gennarelli M. Investigating an in silico approach for prioritizing antidepressant drug prescription based on drug-induced expression profiles and predicted gene expression. Pharmacogenomics J. 2021 Feb;21(1):85-93. doi: 10.1038/s41397-020-00186-5. Epub 2020 Sep 17.
- Marcatili M, Marsoner F, D'Agostino A, Karnavas T, Bottai D, Scarone S, Conti L. Establishment of an induced pluripotent stem cell (iPSC) line from a patient with Clozapine-responder Schizophrenia. Stem Cell Res. 2016 Nov;17(3):630-633. doi: 10.1016/j.scr.2016.11.009. Epub 2016 Nov 9.
- Marcatili M, Sala C, Dakanalis A, Colmegna F, D'Agostino A, Gambini O, Dell'Osso B, Benatti B, Conti L, Clerici M. Human induced pluripotent stem cells technology in treatment resistant depression: novel strategies and opportunities to unravel ketamine's fast-acting antidepressant mechanisms. Ther Adv Psychopharmacol. 2020 Nov 2;10:2045125320968331. doi: 10.1177/2045125320968331. eCollection 2020.
- Arici C, Benatti B, Cafaro R, Cremaschi L, Degoni L, Pozzoli S, Oldani L, Molteni L, Giorgetti F, Priori A, Vigano C, Dell'Osso B. A 6-month follow-up study on response and relapse rates following an acute trial of repetitive transcranial magnetic stimulation in patients with major depression. CNS Spectr. 2022 Feb;27(1):93-98. doi: 10.1017/S1092852920001807. Epub 2020 Sep 4.
- Dell'Osso B, Nicolini H, Lanzagorta N, Benatti B, Spagnolin G, Palazzo MC, Marazziti D, Hollander E, Fineberg N, Stein DJ, Pallanti S, Van Ameringen M, Lochner C, Hranov G, Karamustafalioglu O, Hranov L, Zohar J, Denys D, Altamura AC, Menchon JM. Cigarette smoking in patients with obsessive compulsive disorder: a report from the International College of Obsessive Compulsive Spectrum Disorders (ICOCS). CNS Spectr. 2015 Oct;20(5):469-73. doi: 10.1017/S1092852915000565. Epub 2015 Sep 9.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- RF-2021-12374133
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .
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