MODELIZACIÓN DEL TRASTORNO OBSESIVO COMPULSIVO Y EXPLORACIÓN DE LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO MEDIANTE TERAPIAS INNOVADORAS Y CÉLULAS MADRE
DESDE LA MODELIZACIÓN DE ENFERMEDADES HASTA LAS BASES MOLECULARES DE LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO DEL TRASTORNO OBSESIVO-COMPULSIVO MEDIANTE TERAPIAS INNOVADORAS Y CÉLULAS MADRE PLURIPOTENTES DERIVADAS DEL PACIENTE
Este estudio se centra en personas con trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) que no responden bien a los tratamientos estándar. Los investigadores pretenden comprender por qué algunos pacientes responden a medicamentos o terapias de estimulación cerebral, mientras que otros no. El estudio incluirá a 60 pacientes agrupados según su respuesta al tratamiento:
- Aquellos que responden a medicamentos
- Aquellos que responden a la estimulación magnética transcraneal (TMS)
- Aquellos que no responden a ninguno. Se utilizarán muestras de sangre para crear células nerviosas en el laboratorio, lo que permitirá a los científicos estudiar cómo reaccionan estas células a los tratamientos y a la estimulación cerebral. Combinando la información clínica con los hallazgos de laboratorio, el objetivo es descubrir marcadores biológicos que predigan qué terapia funcionará mejor para cada persona. Esta investigación espera mejorar las opciones de tratamiento personalizado para el TOC.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
Adultos (18-65 años) con trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) reclutados en dos clínicas especializadas en Milán (Hospital Luigi Sacco) y Monza (IRCCS Fondazione San Gerardo Monza). Tras una explicación completa del estudio, todos proporcionarán un consentimiento informado por escrito y tendrán una entrevista diagnóstica para confirmar el TOC. No se inscribirá a personas con convulsiones/epilepsia o ciertos dispositivos implantados (por ejemplo, marcapasos, clips metálicos intracraneales).
Procedimientos:
- Evaluaciones iniciales: Los participantes completan cuestionarios y pruebas estándar sobre síntomas de TOC, estado de ánimo, ansiedad y pensamiento (por ejemplo, Y-BOCS, HDRS, HARS, MMSE, CANTAB, CGI). La información básica (edad, sexo, educación, historial médico, medicamentos actuales) se recopila en un formulario electrónico anónimo.
Agrupación por respuesta a la medicación:
Respondedores (20 personas): Los síntomas de TOC mejoran con inhibidores de la recaptación de serotonina (IRS).
Resistentes al tratamiento (40 personas): Los síntomas de TOC no mejoraron después de múltiples ensayos con IRS (incluidos ISRS y clomipramina a dosis recomendadas).
Estimulación cerebral aleatorizada para TOC resistente al tratamiento:
Los 40 participantes resistentes al tratamiento se asignan aleatoriamente (1:1) a TMS de ráfaga theta (TBS) o TMS profunda (d-TMS), siguiendo las pautas de seguridad establecidas.
Los medicamentos permanecen estables durante la TMS. Los cambios en los síntomas se miden con el Y-BOCS al inicio y durante el seguimiento. Los participantes se clasifican como respondedores o no respondedores a TBS o d-TMS.
Después del tratamiento, las personas se dividen en cinco subgrupos: Respondedores a IRS, Respondedores a d-TMS, Respondedores a TBS, No respondedores a d-TMS, No respondedores a TBS.
Muestras de sangre y modelado de laboratorio:
Se utiliza una pequeña muestra de sangre para crear células madre derivadas del paciente (hiPSC) y luego neuronas estriatales (neuronas espinosas medianas, MSN) en el laboratorio.
Estas neuronas nos ayudan a estudiar cómo responden las células cerebrales de diferentes grupos de pacientes a medicamentos y estimulación.
Imitación de la estimulación cerebral en el laboratorio:
Los investigadores utilizan optogenética (pulsos de luz seguros) para activar las neuronas cultivadas en el laboratorio, imitando los efectos de la TMS.
También utilizan medicamentos conocidos que aumentan o disminuyen la señalización de dopamina (por ejemplo, agonistas/antagonistas de D1/D2) para ver cómo reaccionan las neuronas.
Los cambios en las proteínas sinápticas y la actividad celular se miden con técnicas de laboratorio estándar.
- Actividad genética (transcriptómica):
Utilizando secuenciación de ARN, el equipo observa qué genes están "encendidos" o "apagados" en neuronas de diferentes grupos de pacientes, antes y después de la estimulación lumínica, para descubrir firmas moleculares vinculadas a la respuesta al tratamiento o la resistencia.
Los hallazgos se verifican y confirman con pruebas de laboratorio adicionales.
Análisis de los resultados del estudio
El estudio incluye 60 participantes en total. Los datos se analizan con métodos estadísticos estándar para comparar grupos y tratamientos. Los experimentos de laboratorio utilizan múltiples preparaciones independientes para garantizar resultados fiables.
Resultados del estudio:
Al combinar evaluaciones clínicas cuidadosas con modelos celulares de vanguardia, este estudio tiene como objetivo descubrir marcadores biológicos que puedan predecir quién se beneficiará de los medicamentos y de los protocolos innovadores de TMS (TBS o d-TMS), contribuyendo a avanzar hacia una atención más personalizada para el TOC.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- No aplica
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Milan, Italia, 20100
- ASST Fatebenefratelli Sacco
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- diagnóstico de Trastorno Obsesivo-Compulsivo (según DSM-5; APA, 2013); ambos sexos; edad ≥ 18 años y ≤ 65 años, capacidad para proporcionar un consentimiento informado por escrito válido; para pacientes clasificados como respondedores al tratamiento farmacológico, un historial clínico de al menos un ensayo farmacológico con un ISR durante un mínimo de 6 semanas y evidencia de respuesta al tratamiento, definida como una reducción del 30% en la puntuación de la Escala Obsesivo-Compulsiva de Yale-Brown (Y-BOCS) (Goodman et al., 1989) en relación con el valor basal del paciente; para pacientes clasificados como resistentes al tratamiento farmacológico [TR], evidencia clara de resistencia al tratamiento, definida como la ausencia de una respuesta clínica significativa después de al menos dos ensayos de tratamiento con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y un ensayo con clomipramina, cada uno administrado durante un mínimo de 12 semanas a la dosis máxima recomendada (Pallanti et al., 2002).
Criterios de exclusión:
- incapacidad para proporcionar consentimiento informado; ausencia de historial clínico de tratamiento con medicamentos ISR; historial clínico de epilepsia o convulsiones; presencia de marcapasos, prótesis metálicas removibles, bombas médicas implantadas o clips metálicos intracraneales.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Estimulación Magnética Transcraneal Profunda
Este brazo incluye a pacientes clasificados como resistentes al tratamiento farmacológico, con evidencia clara de resistencia al tratamiento (definida como la ausencia de una respuesta clínica significativa tras al menos dos ensayos de tratamiento con ISRS y un ensayo con clomipramina, cada uno administrado durante un mínimo de 12 semanas a la dosis máxima recomendada).
Los pacientes se someterán al protocolo d-TMS durante 5 semanas de tratamientos diarios, 5 días a la semana y 4 tratamientos durante la sexta semana, y una fase de seguimiento de 4 semanas.
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El protocolo de d-TMS se realizará en la clínica de trastornos resistentes al tratamiento, IRCCS San Gerardo Monza, y consistirá en 5 semanas de tratamientos diarios, 5 días a la semana y 4 tratamientos durante la 6ª semana, y una fase de seguimiento de 4 semanas, siguiendo los estudios clínicos más recientes.
La d-TMS se administrará utilizando un estimulador de TMS equipado con una bobina en forma de H (Harmelech et al., 2021).
La bobina se colocará 4 cm anterior a la corteza motora del pie y se utilizará al 100% del umbral motor en reposo (RMT) de la pierna, definido como la posición de la bobina que provocó las contracciones involuntarias mínimas de los pies (3 de 6 intentos).
La estimulación del área localizada 4 cm anterior a la corteza motora del pie tiene como objetivo la corteza prefrontal medial dorsal (mPFC) y la corteza cingulada anterior (ACC) bilateralmente.
Los pacientes recibirán d-TMS a 20 Hz al 100% del RMT, con trenes de pulsos de 2 segundos e intervalos entre trenes de 20 segundos, para un total de 50 trenes y 2.000 pulsos por sesión.
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Experimental: Protocolo TBS
Este brazo incluye a pacientes clasificados como resistentes al tratamiento farmacológico, con evidencia clara de resistencia al tratamiento (definida como la ausencia de una respuesta clínica significativa después de al menos dos ensayos de tratamiento con ISRS y un ensayo con clomipramina, cada uno administrado durante un mínimo de 12 semanas a la dosis máxima recomendada).
Los pacientes de este grupo se someterán al protocolo TBS en la clínica de TOC, ASST Fatebenefratelli Sacco de Milán, que consiste en una semana de tratamientos diarios y una fase de seguimiento de 4 semanas.
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La TBS se administrará utilizando un estimulador Magstim Rapid2.
Se administrarán ráfagas de 3 pulsos a 50 Hz a la corteza orbitofrontal izquierda de los pacientes cada 200 ms (a 5 Hz) con una intensidad del 80% del umbral motor activo, definido como la posición de la bobina que provocó un movimiento del pulgar derecho mientras se estimulaba la corteza motora primaria izquierda.
El tratamiento consistirá en 2 sesiones por día, con treinta minutos de diferencia, durante 5 días a la semana.
Siguiendo los parámetros de estudios previos, cada sesión entregará una ráfaga de tres pulsos a 50 Hz y se repetirá cada 200 ms (a 5 Hz) para un total de 600 pulsos que durarán 40 s (Oberman et al., 2011).
Se entregará un total de 1200 pulsos por día.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio en la puntuación de la Escala Yale-Brown de Obsesión y Compulsión (Y-BOCS)
Periodo de tiempo: Baseline a 10 semanas (fin del tratamiento y seguimiento)
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El resultado principal es el cambio en la puntuación total de Y-BOCS desde el inicio hasta el final del tratamiento, utilizado para evaluar la respuesta clínica a TBS frente a d-TMS en pacientes con TOC resistente al tratamiento.
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Baseline a 10 semanas (fin del tratamiento y seguimiento)
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de respuesta clínica
Periodo de tiempo: Desde la línea base hasta el final del seguimiento (4 semanas después del tratamiento)
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Proporción de participantes que logran una reducción ≥20% en la puntuación total de Y-BOCS después del tratamiento con TMS.
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Desde la línea base hasta el final del seguimiento (4 semanas después del tratamiento)
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Cambio en las puntuaciones de la Impresión Clínica Global (CGI)
Periodo de tiempo: Desde la línea de base hasta 10 semanas
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Cambio en las puntuaciones CGI-Gravedad y CGI-Mejoría desde el inicio hasta después del tratamiento.
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Desde la línea de base hasta 10 semanas
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Cambio en la Escala de Calificación de Depresión de Hamilton (HDRS)
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta el final del seguimiento (4 semanas después del tratamiento)
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Cambio en la gravedad de los síntomas depresivos medido por HDRS.
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Desde el inicio hasta el final del seguimiento (4 semanas después del tratamiento)
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Cambio en la Escala de Calificación de Ansiedad de Hamilton (HARS)
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta el final del seguimiento (4 semanas después del tratamiento)
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Cambio en la gravedad de los síntomas de ansiedad medido por HARS.
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Desde el inicio hasta el final del seguimiento (4 semanas después del tratamiento)
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Caracterización molecular y celular de neuronas derivadas de pacientes
Periodo de tiempo: Desde la línea de base (recogida de muestras) hasta la finalización de los análisis de laboratorio (hasta 36 meses)
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Evaluación de perfiles morfológicos, bioquímicos y transcriptómicos de neuronas espinosas medianas derivadas de hiPSC de participantes, incluyendo expresión génica diferencial y respuesta a la estimulación.
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Desde la línea de base (recogida de muestras) hasta la finalización de los análisis de laboratorio (hasta 36 meses)
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Clasificación de respuesta al tratamiento
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta el final del seguimiento (4 semanas después del tratamiento)
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Clasificación de los participantes en respondedores y no respondedores a TBS o d-TMS según los umbrales predefinidos de Y-BOCS.
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Desde el inicio hasta el final del seguimiento (4 semanas después del tratamiento)
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Colaboradores e Investigadores
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Dell'Osso B, Mundo E, D'Urso N, Pozzoli S, Buoli M, Ciabatti M, Rosanova M, Massimini M, Bellina V, Mariotti M, Altamura AC. Augmentative repetitive navigated transcranial magnetic stimulation (rTMS) in drug-resistant bipolar depression. Bipolar Disord. 2009 Feb;11(1):76-81. doi: 10.1111/j.1399-5618.2008.00651.x.
- Burguiere E, Monteiro P, Feng G, Graybiel AM. Optogenetic stimulation of lateral orbitofronto-striatal pathway suppresses compulsive behaviors. Science. 2013 Jun 7;340(6137):1243-6. doi: 10.1126/science.1232380.
- Vadodaria KC, Ji Y, Skime M, Paquola A, Nelson T, Hall-Flavin D, Fredlender C, Heard KJ, Deng Y, Le AT, Dave S, Fung L, Li X, Marchetto MC, Weinshilboum R, Gage FH. Serotonin-induced hyperactivity in SSRI-resistant major depressive disorder patient-derived neurons. Mol Psychiatry. 2019 Jun;24(6):795-807. doi: 10.1038/s41380-019-0363-y. Epub 2019 Jan 30.
- Shoaib M, Giacopuzzi E, Pain O, Fabbri C, Magri C, Minelli A, Lewis CM, Gennarelli M. Investigating an in silico approach for prioritizing antidepressant drug prescription based on drug-induced expression profiles and predicted gene expression. Pharmacogenomics J. 2021 Feb;21(1):85-93. doi: 10.1038/s41397-020-00186-5. Epub 2020 Sep 17.
- Marcatili M, Marsoner F, D'Agostino A, Karnavas T, Bottai D, Scarone S, Conti L. Establishment of an induced pluripotent stem cell (iPSC) line from a patient with Clozapine-responder Schizophrenia. Stem Cell Res. 2016 Nov;17(3):630-633. doi: 10.1016/j.scr.2016.11.009. Epub 2016 Nov 9.
- Marcatili M, Sala C, Dakanalis A, Colmegna F, D'Agostino A, Gambini O, Dell'Osso B, Benatti B, Conti L, Clerici M. Human induced pluripotent stem cells technology in treatment resistant depression: novel strategies and opportunities to unravel ketamine's fast-acting antidepressant mechanisms. Ther Adv Psychopharmacol. 2020 Nov 2;10:2045125320968331. doi: 10.1177/2045125320968331. eCollection 2020.
- Arici C, Benatti B, Cafaro R, Cremaschi L, Degoni L, Pozzoli S, Oldani L, Molteni L, Giorgetti F, Priori A, Vigano C, Dell'Osso B. A 6-month follow-up study on response and relapse rates following an acute trial of repetitive transcranial magnetic stimulation in patients with major depression. CNS Spectr. 2022 Feb;27(1):93-98. doi: 10.1017/S1092852920001807. Epub 2020 Sep 4.
- Dell'Osso B, Nicolini H, Lanzagorta N, Benatti B, Spagnolin G, Palazzo MC, Marazziti D, Hollander E, Fineberg N, Stein DJ, Pallanti S, Van Ameringen M, Lochner C, Hranov G, Karamustafalioglu O, Hranov L, Zohar J, Denys D, Altamura AC, Menchon JM. Cigarette smoking in patients with obsessive compulsive disorder: a report from the International College of Obsessive Compulsive Spectrum Disorders (ICOCS). CNS Spectr. 2015 Oct;20(5):469-73. doi: 10.1017/S1092852915000565. Epub 2015 Sep 9.
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- RF-2021-12374133
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Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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