MODELERING AV TVÅNGSSYNDROM OCH UTFORSKNING AV BEHANDLINGSRESPONS MED INNOVATIVA TERAPIER OCH STAMCELLER
FRÅN SJUKDOMSMODELLERING TILL DE MOLEKYLÄRA GRUNDERNA FÖR BEHANDLINGSREAKTION VID TVÅNGSSYNDROM MED HJÄLP AV INNOVATIVA TERAPIER OCH PATIENTDERIVERADE PLURIPOTENTA STAMCELLER
Denna studie fokuserar på personer med tvångssyndrom (OCD) som inte svarar bra på standardbehandlingar. Forskarna syftar till att förstå varför vissa patienter svarar på mediciner eller hjärnstimulerande terapier, medan andra inte gör det. Studien kommer att inkludera 60 patienter grupperade efter deras behandlingssvar:
- De som svarar på mediciner
- De som svarar på transkraniell magnetstimulering (TMS)
- De som inte svarar på någon av metoderna. Blodprover kommer att användas för att skapa nervceller i laboratoriet, vilket gör det möjligt för forskare att studera hur dessa celler reagerar på behandlingar och hjärnstimulering. Genom att kombinera klinisk information med laboratoriefynd är målet att upptäcka biologiska markörer som förutspår vilken terapi som fungerar bäst för varje person. Denna forskning hoppas förbättra personanpassade behandlingsalternativ för OCD.
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Vuxna (18–65 år) med tvångssyndrom (OCD) rekryterades vid två specialiserade kliniker i Milano (Luigi Sacco-sjukhuset) och Monza (IRCCS Fondazione San Gerardo Monza). Efter en fullständig förklaring av studien kommer alla att lämna skriftligt informerat samtycke och genomgå en diagnostisk intervju för att bekräfta OCD. Personer med epilepsi eller vissa implanterade enheter (t.ex. pacemaker, intrakraniella metallklämmor) kommer inte att inkluderas.
Procedurer:
- Inledande bedömningar: Deltagarna fyller i standardiserade frågeformulär och tester om OCD-symptom, humör, ångest och tänkande (t.ex. Y-BOCS, HDRS, HARS, MMSE, CANTAB, CGI). Grundläggande information (ålder, kön, utbildning, medicinsk historia, nuvarande medicinering) samlas in i en anonymiserad elektronisk blankett.
Gruppering efter medicinskt svar:
Responders (20 personer): OCD-symptomen förbättras med serotoninåterupptagshämmare (SRI).
Behandlingsresistenta (40 personer): OCD-symptomen förbättrades inte efter flera SRI-försök (inklusive SSRI och klomipramin i rekommenderade doser).
Randomiserad hjärnstimulering för behandlingsresistent OCD:
De 40 behandlingsresistenta deltagarna slumpmässigt fördelas (1:1) till Theta-Burst TMS (TBS) eller Deep TMS (d-TMS), i enlighet med etablerade säkerhetsriktlinjer.
Medicinering förblir stabil under TMS. Symptomförändringar mäts med Y-BOCS vid baslinjen och uppföljning. Deltagarna klassificeras som responders eller non-responders till TBS eller d-TMS.
Efter behandling delas personerna in i fem undergrupper: SRI-Responders, d-TMS-Responders, TBS-Responders, d-TMS-Non-Responders, TBS-Non-Responders.
Blodprover och laboratoriemodellering:
Ett litet blodprov används för att skapa patientderiverade stamceller (hiPSC) och sedan striatala neuroner (medium spiny neurons, MSN) i laboratoriet.
Dessa neuroner hjälper oss att studera hur hjärnceller från olika patientgrupper svarar på mediciner och stimulering.
Imitera hjärnstimulering i laboratoriet:
Forskare använder optogenetik (säkra ljuspulser) för att aktivera de laboratorieodlade neuronerna, vilket speglar effekterna av TMS.
De använder också välkända mediciner som ökar eller minskar dopaminsignalering (t.ex. D1/D2-agonister/antagonister) för att se hur neuronerna reagerar.
Förändringar i synaptiska proteiner och cellaktivitet mäts med standardiserade laboratorietekniker.
- Genaktivitet (transkriptomik):
Med hjälp av RNA-sekvensering undersöker teamet vilka gener som är "på" eller "av" i neuroner från olika patientgrupper – före och efter ljusstimulering – för att upptäcka molekylära signaturer kopplade till behandlingssvar eller resistens.
Resultaten kontrolleras och bekräftas med ytterligare laboratorietester.
Analys av studieresultat
Studien inkluderar totalt 60 deltagare. Data analyseras med standardiserade statistiska metoder för att jämföra grupper och behandlingar. Laboratorieförsök använder flera oberoende förberedelser för att säkerställa pålitliga resultat.
Studieresultat:
Genom att kombinera noggranna kliniska bedömningar med banbrytande cellmodeller syftar denna studie till att upptäcka biologiska markörer som kan förutsäga vem som kommer att dra nytta av mediciner och innovativa TMS-protokoll (TBS eller d-TMS) – vilket hjälper till att röra sig mot mer personanpassad vård för OCD.
Studietyp
Inskrivning (Beräknad)
Fas
- Inte tillämpbar
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
-
Milan, Italien, 20100
- ASST Fatebenefratelli Sacco
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
- Vuxen
- Äldre vuxen
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- diagnos av tvångssyndrom (enligt DSM-5; APA, 2013); båda könen; ålder ≥ 18 år och ≤ 65 år, förmåga att ge giltigt skriftligt informerat samtycke; för patienter klassificerade som respondenter till farmakologisk behandling, en klinisk historia av minst ett farmakologiskt försök med en SRI i minst 6 veckor och bevis på behandlingssvar, definierat som en 30% minskning av Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (Y-BOCS)-poängen (Goodman et al., 1989) jämfört med patientens baslinje; för patienter klassificerade som resistenta mot farmakologisk behandling [TR], tydliga bevis på behandlingsresistens, definierat som avsaknad av signifikant kliniskt svar efter minst två behandlingsförsök med selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) och ett försök med klomipramin, var och en administrerad i minst 12 veckor i den maximalt rekommenderade dosen (Pallanti et al., 2002).
Exklusionskriterier:
- oförmåga att ge informerat samtycke; ingen klinisk historia av behandling med SRI-läkemedel; klinisk historia av epilepsi eller kramper; närvaro av pacemaker, avtagbara metallproteser, implanterade medicinpumpar eller intrakraniella metallklämmor.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Randomiserad
- Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Djup TMS
Denna arm inkluderar patienter klassificerade som resistenta mot farmakologisk behandling, med tydliga bevis för behandlingsresistens (definierad som frånvaro av signifikant klinisk respons efter minst två behandlingsförsök med SSRI-preparat och ett försök med klomipramin, var och en administrerad i minst 12 veckor i den maximalt rekommenderade dosen).
Patienterna kommer att genomgå d-TMS-protokollet under 5 veckor med dagliga behandlingar, 5 dagar i veckan och 4 behandlingar under den 6:e veckan, samt en 4-veckors uppföljningsfas.
|
d-TMS-protokollet kommer att utföras på kliniken för behandlingsresistenta störningar, IRCCS San Gerardo Monza, och kommer att bestå av 5 veckor med dagliga behandlingar, 5 dagar i veckan och 4 behandlingar under den 6:e veckan, samt en 4-veckors uppföljningsfas, enligt de senaste kliniska studierna.
d-TMS kommer att administreras med en TMS-stimulator utrustad med en H-formad spole (Harmelech et al., 2021).
Spolen kommer att placeras 4 cm framför fotens motoriska cortex och användas vid 100 % av benets vilomotortröskel (RMT), definierad som spolepositionen som framkallade de minimala ofrivilliga sammandragningarna av fötterna (3 av 6 försök).
Stimulationen av området lokaliserat 4 cm framför fotens motoriska cortex riktar sig mot den dorsala mediala prefrontala cortex (mPFC) och den anteriora cingulära cortex (ACC) bilateralt.
Patienterna kommer att få 20 Hz d-TMS vid 100 % av RMT, med 2-sekunders pulståg och 20-sekunders intervall mellan tåg, totalt 50 tåg och 2 000 pulser per session.
|
|
Experimentell: TBS-protokollet
Denna arm inkluderar patienter som klassificeras som resistenta mot farmakologisk behandling, med tydliga bevis på behandlingsresistens (definierad som avsaknad av ett signifikant kliniskt svar efter minst två behandlingsförsök med SSRI-preparat och ett försök med klomipramin, var och en administrerad i minst 12 veckor i den maximalt rekommenderade dosen).
Patienter från denna grupp kommer att genomgå TBS-protokollet på OCD-kliniken, ASST Fatebenefratelli Sacco i Milano, vilket består av en vecka med dagliga behandlingar och en uppföljningsfas på 4 veckor.
|
TBS kommer att administreras med hjälp av en Magstim Rapid2-stimulator.
3-puls 50-Hz-burst kommer att ges till patienternas vänstra orbitofrontala cortex var 200 ms (vid 5 Hz) med en intensitet på 80 % av den aktiva motortröskeln, definierad som spolens position som framkallade en rörelse i höger tumme vid stimulering av den vänstra primära motorcortex.
Behandlingen kommer att bestå av 2 sessioner per dag, med trettio minuters mellanrum, under 5 dagar i veckan.
Enligt parametrarna från tidigare studier kommer varje session att leverera en burst på tre pulser vid 50 Hz och upprepas var 200 ms (vid 5 Hz) för totalt 600 pulser som varar i 40 sekunder (Oberman et al., 2011).
Totalt kommer 1200 pulser att levereras per dag.
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Förändring i Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (Y-BOCS) poäng
Tidsram: Baslinje till 10 veckor (behandlingens slut och uppföljning)
|
Det primära utfallet är förändringen i Y-BOCS totalpoäng från baslinje till behandlingens slut, använd för att bedöma kliniskt svar på TBS kontra d-TMS hos patienter med behandlingsresistent OCD.
|
Baslinje till 10 veckor (behandlingens slut och uppföljning)
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Klinisk svarsfrekvens
Tidsram: Baslinje till uppföljningens slut (4 veckor efter behandling)
|
Andel deltagare som uppnår en minskning på ≥20 % i Y-BOCS totalpoäng efter TMS-behandling.
|
Baslinje till uppföljningens slut (4 veckor efter behandling)
|
|
Förändring i Clinical Global Impression (CGI)-poäng
Tidsram: Baseline till 10 veckor
|
Förändring i CGI-Severity och CGI-Improvement-poäng från baslinje till efter behandling.
|
Baseline till 10 veckor
|
|
Förändring i Hamilton Depression Rating Scale (HDRS)
Tidsram: Baslinje till uppföljningens slut (4 veckor efter behandling)
|
Förändring i svårighetsgrad av depressiva symptom mätt med HDRS.
|
Baslinje till uppföljningens slut (4 veckor efter behandling)
|
|
Förändring i Hamilton Anxiety Rating Scale (HARS)
Tidsram: Baseline till uppföljningens slut (4 veckor efter behandling)
|
Förändring i ångestsymtomens svårighetsgrad mätt med HARS.
|
Baseline till uppföljningens slut (4 veckor efter behandling)
|
|
Molekylär och cellulär karakterisering av patientderiverade neuroner
Tidsram: Från baslinje (provinsamling) till slutförande av laboratorieanalyser (upp till 36 månader)
|
Bedömning av morfologiska, biokemiska och transkriptomiska profiler av hiPSC-härledda medelstora taggiga neuroner från deltagare, inklusive differentiell genuttryckning och respons på stimulering.
|
Från baslinje (provinsamling) till slutförande av laboratorieanalyser (upp till 36 månader)
|
|
Behandlingsresponsklassificering
Tidsram: Baslinje till uppföljningens slut (4 veckor efter behandling)
|
Klassificering av deltagare i svarande och icke-svarande på TBS eller d-TMS baserat på förutbestämda Y-BOCS-trösklar.
|
Baslinje till uppföljningens slut (4 veckor efter behandling)
|
Samarbetspartners och utredare
Publikationer och användbara länkar
Allmänna publikationer
- Dell'Osso B, Mundo E, D'Urso N, Pozzoli S, Buoli M, Ciabatti M, Rosanova M, Massimini M, Bellina V, Mariotti M, Altamura AC. Augmentative repetitive navigated transcranial magnetic stimulation (rTMS) in drug-resistant bipolar depression. Bipolar Disord. 2009 Feb;11(1):76-81. doi: 10.1111/j.1399-5618.2008.00651.x.
- Burguiere E, Monteiro P, Feng G, Graybiel AM. Optogenetic stimulation of lateral orbitofronto-striatal pathway suppresses compulsive behaviors. Science. 2013 Jun 7;340(6137):1243-6. doi: 10.1126/science.1232380.
- Vadodaria KC, Ji Y, Skime M, Paquola A, Nelson T, Hall-Flavin D, Fredlender C, Heard KJ, Deng Y, Le AT, Dave S, Fung L, Li X, Marchetto MC, Weinshilboum R, Gage FH. Serotonin-induced hyperactivity in SSRI-resistant major depressive disorder patient-derived neurons. Mol Psychiatry. 2019 Jun;24(6):795-807. doi: 10.1038/s41380-019-0363-y. Epub 2019 Jan 30.
- Shoaib M, Giacopuzzi E, Pain O, Fabbri C, Magri C, Minelli A, Lewis CM, Gennarelli M. Investigating an in silico approach for prioritizing antidepressant drug prescription based on drug-induced expression profiles and predicted gene expression. Pharmacogenomics J. 2021 Feb;21(1):85-93. doi: 10.1038/s41397-020-00186-5. Epub 2020 Sep 17.
- Marcatili M, Marsoner F, D'Agostino A, Karnavas T, Bottai D, Scarone S, Conti L. Establishment of an induced pluripotent stem cell (iPSC) line from a patient with Clozapine-responder Schizophrenia. Stem Cell Res. 2016 Nov;17(3):630-633. doi: 10.1016/j.scr.2016.11.009. Epub 2016 Nov 9.
- Marcatili M, Sala C, Dakanalis A, Colmegna F, D'Agostino A, Gambini O, Dell'Osso B, Benatti B, Conti L, Clerici M. Human induced pluripotent stem cells technology in treatment resistant depression: novel strategies and opportunities to unravel ketamine's fast-acting antidepressant mechanisms. Ther Adv Psychopharmacol. 2020 Nov 2;10:2045125320968331. doi: 10.1177/2045125320968331. eCollection 2020.
- Arici C, Benatti B, Cafaro R, Cremaschi L, Degoni L, Pozzoli S, Oldani L, Molteni L, Giorgetti F, Priori A, Vigano C, Dell'Osso B. A 6-month follow-up study on response and relapse rates following an acute trial of repetitive transcranial magnetic stimulation in patients with major depression. CNS Spectr. 2022 Feb;27(1):93-98. doi: 10.1017/S1092852920001807. Epub 2020 Sep 4.
- Dell'Osso B, Nicolini H, Lanzagorta N, Benatti B, Spagnolin G, Palazzo MC, Marazziti D, Hollander E, Fineberg N, Stein DJ, Pallanti S, Van Ameringen M, Lochner C, Hranov G, Karamustafalioglu O, Hranov L, Zohar J, Denys D, Altamura AC, Menchon JM. Cigarette smoking in patients with obsessive compulsive disorder: a report from the International College of Obsessive Compulsive Spectrum Disorders (ICOCS). CNS Spectr. 2015 Oct;20(5):469-73. doi: 10.1017/S1092852915000565. Epub 2015 Sep 9.
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Beräknad)
Avslutad studie (Beräknad)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- RF-2021-12374133
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .