GB-5267 pour le traitement du cancer de l'ovaire, du péritoine ou de la trompe de Fallope résistant au platine

Critères d'inclusion :

• Au moins 18 ans
• Les patientes doivent avoir un cancer épithélial de l'ovaire, du péritoine ou de la trompe de Fallope confirmé par histologie ou cytologie, avec un diagnostic histopathologique de carcinome séreux, à cellules claires, endométrioïde, mucineux ou carcinosarcome.

• Doivent présenter une maladie résistante au platine, définie comme :

  1. Progression de la maladie dans les 6 mois suivant la dernière chimiothérapie à base de platine, OU
  2. Patientes intolérantes à une thérapie ultérieure à base de platine.
• CA125 > 2 x LNS évalué au laboratoire local par un test approuvé 501(k) au dépistage.
• État général ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 ou 1

• Doivent présenter une maladie évaluable ou mesurable définie comme :

  a. Lésion mesurable selon les critères RECIST v1.1

• Fonction hématologique adéquate, incluant :

  1. Numération absolue des neutrophiles (ANC) > 1 000/mm³
  2. Numération plaquettaire > 50 000/mm³
  3. Hémoglobine > 8,5 g/dL
• Fonction rénale adéquate, incluant une clairance de la créatinine estimée > 60 mL/min (Cockcroft-Gault) ou mesurée directement par un test de collecte d'urine de 24 heures.

• Fonction hépatique adéquate, incluant :

  1. Bilirubine totale < 1,5 x LNS, sauf pour les sujets atteints du syndrome de Gilbert qui doivent avoir une bilirubine totale < 3 x LNS
  2. Transaminases (AST et ALT) < 3 x LNS ; < 5 x LNS en cas d'atteinte hépatique par la tumeur.
• Espérance de vie d'au moins 3 mois sans traitement.

• La participante doit être disposée à subir une biopsie par carottage ou excision d'une lésion tumorale

  1. Une biopsie pré-traitement doit être obtenue après la fin des procédures de dépistage et au moins 7 jours avant la perfusion cellulaire.
  2. Une biopsie pendant le traitement doit être réalisée au jour 28 (±5 jours) après la perfusion.
  3. Une biopsie de fin de traitement doit être réalisée dans les 10 jours suivant la progression de la maladie ou toute autre raison d'arrêt.

• Personnes en âge de procréer (ICBP), définies comme des individus sexuellement matures n'ayant pas subi d'hystérectomie, d'ovariectomie bilatérale ou de ligature des trompes, ou qui ne sont pas naturellement ménopausées (l'aménorrhée après un traitement contre le cancer n'exclut pas le potentiel de procréation) pendant au moins 24 mois consécutifs,

  1. Doivent avoir un test de grossesse sérique bêta gonadotrophine chorionique humaine (β-hCG) négatif, vérifié par l'investigateur, au dépistage et à la ligne de base.
  2. Doivent accepter de s'abstenir d'allaiter pendant la participation à l'étude et pendant au moins 1 an après la perfusion de GB-5267.
  3. Doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception efficaces lors de contacts sexuels pouvant entraîner une grossesse, sans interruption depuis la perfusion jusqu'à au moins 1 an après la perfusion de GB-5267.
• Capacité et volonté de respecter le calendrier des visites de l'étude et toutes les exigences du protocole.
• La participante doit comprendre la nature expérimentale de cette étude et signer un formulaire de consentement éclairé écrit approuvé par un comité d'éthique indépendant/comité d'examen institutionnel avant de recevoir toute procédure liée à l'étude

Critères d'exclusion :

• Anomalies de la coagulation et hémorragie :

  1. Saignement significatif récent, défini comme des antécédents d'hémorragie de grade ≥2 dans les 30 jours précédant le dépistage.

  2. Paramètres de coagulation (évalués au dépistage) :

     • Temps de céphaline activée (TCA) >1,5 × LNS. Exception : Les participants sous héparine thérapeutique peuvent être autorisés si le TCA est entre 1,5 et 2,5 × LNS.
     • Rapport international normalisé (INR) >1,5. Exception : Les participants sous warfarine sont autorisés si l'INR est entre 2,0 et 3,0 sur deux mesures consécutives prises à 1-4 jours d'intervalle.

  3. Utilisation d'anticoagulants : L'utilisation actuelle d'anticoagulants oraux ou parentéraux à pleine dose ou d'agents thrombolytiques à des fins thérapeutiques est exclue. L'anticoagulation prophylactique (par exemple, héparine de bas poids moléculaire [HBPM] 40 mg/jour) ou l'utilisation d'anticoagulants pour la perméabilité d'un dispositif d'accès veineux est autorisée si le participant est sous une dose stable depuis ≥4 semaines sans complications hémorragiques.

     2. Antécédents ou signes de troubles thrombotiques ou hémorragiques dans les 3 mois précédant le dépistage, y compris accident vasculaire cérébral (AVC), accident ischémique transitoire (AIT) ou hémorragie sous-arachnoïdienne.

• Antécédents connus ou présence d'une pathologie cliniquement pertinente du SNC (par exemple, métastases cérébrales non traitées ou actives, épilepsie nécessitant un traitement continu, AVC ou hémorragie sous-arachnoïdienne dans les 3 mois, troubles neurodégénératifs sévères ou psychose).
• Maladie auto-immune active ou cliniquement significative nécessitant une immunosuppression systémique (par exemple, >10 mg/jour d'équivalent prednisone ou autres immunosuppresseurs) au cours des 6 derniers mois.

Exception : Patients atteints de maladies auto-immunes stables et bien contrôlées, y compris mais sans s'y limiter :

• Diabète de type 1 sous insulinothérapie stable
• Hypothyroïdie traitée par hormonothérapie substitutive
• Vitiligo
• Asthme infantile résolu
• Patients sous immunosuppresseurs à faible dose (≤10 mg/jour d'équivalent prednisone) sans exacerbations récentes

• Autres maladies auto-immunes non systémiques jugées à faible risque à la discrétion du chercheur principal (PI)

  • Tout effet indésirable immuno-médié lié au traitement provenant d'une immunothérapie antérieure qui n'est pas revenu au niveau de base ou au grade ≤1 au moins 3 mois avant l'inclusion.
  • Infection systémique bactérienne, virale ou fongique en cours ne s'améliorant pas malgré un traitement antimicrobien approprié, ou nécessitant des antimicrobiens intraveineux (IV) au dépistage. Les participants recevant des antimicrobiens prophylactiques sont éligibles s'il n'y a pas d'infection active.
  • Toute autre tumeur maligne active dans les 2 ans précédant l'inclusion, à l'exception du carcinome basocellulaire ou spinocellulaire de la peau traité de manière adéquate, ou du carcinome in situ (par exemple, du col de l'utérus, du sein).
  • Nécessité d'une intervention urgente en raison d'effets de masse tumorale (par exemple, occlusion intestinale ou compression vasculaire majeure) qui empêcherait le respect du protocole.

  • Exclusions liées au cœur :

    1. Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV, de cardiomyopathie non ischémique, d'angor instable ou mal contrôlé, ou d'événement d'artériopathie périphérique dans les 6 mois précédant l'inclusion.
    2. Échocardiogramme ou scintigraphie multigate (MUGA) avec fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) <40 %.
    3. Infarctus du myocarde antérieur dans l'année précédant le dépistage.
    4. Arythmie cliniquement significative (par exemple, bloc AV du deuxième ou troisième degré, fibrillation auriculaire paroxystique nécessitant un traitement actif, ou pose antérieure de stimulateur cardiaque/défibrillateur).
    5. Tout antécédent de myocardite.
    6. Signes ou symptômes d'angor actif, d'arythmie ou d'insuffisance cardiaque. Une valvulopathie modérée à sévère non corrigée chirurgicalement est également exclue.
    7. Troponine sérique de base supérieure à la LNS institutionnelle. Exception : Une élévation minimale de la troponine est autorisée si elle est validée par un cardiologue.
    8. Hypertension mal contrôlée (pression artérielle systolique >150 mmHg ou pression artérielle diastolique >100 mmHg).
    9. Antécédents connus de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive.
    10. Maladie vasculaire significative (par exemple, anévrisme de l'aorte nécessitant une réparation chirurgicale, thrombose artérielle périphérique récente) dans les 6 mois précédant l'inclusion.
    11. Atteinte péricardique dans la tumeur ovarienne primitive.

  • Fluides pulmonaires et de troisième espace :

    1. Saturation en oxygène <92 % à l'air ambiant.
    2. Antécédents connus ou signes de maladie pulmonaire interstitielle (MPI) ou de pneumonite active non infectieuse au cours des 5 dernières années.
    3. Fluide de troisième espace cliniquement significatif (péricardique, pleural ou péritonéal) nécessitant un drainage récurrent, ou fluide drainé pour la gestion des symptômes dans les 28 jours précédant le dépistage.
  • Toute condition médicale sérieuse et non contrôlée (par exemple, maladie hépatique cirrhotique, traumatisme significatif récent ou maladie psychiatrique sévère) qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du participant ou l'interprétation des données de l'étude.

  • Traitements antérieurs ou concomitants :

    1. Traitement par toute thérapie anti-MUC16 antérieure.
    2. Greffe de cellules souches allogénique antérieure.
    3. Réception de toute thérapie cellulaire ou génique.

    4. Médicaments interdits relatifs à la leucaphérèse ou au traitement de l'étude :

       1. Stéroïdes : Doses thérapeutiques (>10 mg/jour d'équivalent prednisone) dans les 72 heures précédant la leucaphérèse/perfusion de GB-5267 ; les doses de remplacement physiologiques et les stéroïdes topiques/inhalés sont autorisés.
       2. Immunosuppresseurs : Tout médicament immunosuppresseur non stéroïdien (par exemple, cyclosporine, inhibiteurs biologiques du TNF) dans les 2 semaines précédant la leucaphérèse.
       3. Thérapies antiprolifératives : Dans les 2 semaines précédant la leucaphérèse.
       4. Radiothérapie : Dans les 2 semaines précédant la leucaphérèse.

  • Administration de vaccins vivants :

    1. Réception d'un vaccin vivant dans les 30 jours précédant l'inclusion.

       • Maladies infectieuses (VIH, hépatite) :

    2. Infection active ou mal contrôlée par l'hépatite A, B ou C :

       1. Hépatite A : Un test anti-HAV IgM positif exclut la participation ; un test anti-HAV IgG positif seul est autorisé.
       2. Hépatite B : Les individus vaccinés (seulement HBsAb positif) sont éligibles. Une exposition passée (HBcAb positif) est autorisée si le participant a une charge d'ADN du VHB indétectable depuis ≥6 mois et est sous ou a terminé une prophylaxie antivirale.
       3. Hépatite C : Les participants avec un anticorps anti-VHC positif doivent avoir une charge d'ARN du VHC (PCR) indétectable depuis ≥6 mois.
       4. Les participants positifs pour les anticorps de l'hépatite mais négatifs pour l'ADN/ARN (par exemple, en raison d'une IVIG récente) peuvent être autorisés à la discrétion de l'investigateur