GB-5267 para el Tratamiento del Cáncer de Ovario, Peritoneal o de Trompas de Falopio Resistente al Platino

Criterios de inclusión:

• Al menos 18 años de edad.
• Los pacientes deben tener cáncer epitelial de ovario, peritoneal o de trompa de Falopio confirmado por histología o citología, con diagnóstico histopatológico de carcinoma seroso, de células claras, endometrioide, mucinoso o carcinosarcoma.

• Deben tener enfermedad resistente al platino, definida como:

  1. Progresión de la enfermedad dentro de los 6 meses posteriores a la última quimioterapia basada en platino, O
  2. Pacientes que tienen intolerancia a terapia adicional basada en platino.
• CA125 > 2 x LSN evaluado en el laboratorio local mediante una prueba autorizada 501(k) en el cribado.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1.

• Deben tener enfermedad evaluable o enfermedad medible definida como:

  a. Lesión medible según criterios RECIST v1.1.

• Función hematológica adecuada, incluyendo:

  1. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) > 1.000/mm³.
  2. Recuento de plaquetas > 50.000/mm³.
  3. Hemoglobina > 8,5 g/dL.
• Función renal adecuada, incluyendo aclaramiento de creatinina estimado > 60 mL/min (Cockcroft-Gault) o medido directamente con una prueba de recolección de orina de 24 horas.

• Función hepática adecuada, incluyendo:

  1. Bilirrubina total < 1,5 x LSN, excepto en sujetos con síndrome de Gilbert que deben tener bilirrubina total < 3 x LSN.
  2. Aspartato y alanina aminotransferasa (AST y ALT) < 3 x LSN; < 5 x LSN si hay afectación hepática por el tumor.
• Expectativa de vida de al menos 3 meses sin tratamiento.

• El participante debe estar dispuesto a someterse a biopsia central o excisional de una lesión tumoral.

  1. Se debe obtener una biopsia pretratamiento tras completar los procedimientos de cribado y al menos 7 días antes de la infusión celular.
  2. Se debe realizar una biopsia durante el tratamiento el día 28 (±5 días) después de la infusión.
  3. Se debe realizar una biopsia al final del tratamiento dentro de los 10 días posteriores a la progresión de la enfermedad o cualquier otra razón para la discontinuación.

• Individuos con potencial de procreación (ICBP), definidos como individuos sexualmente maduros que no se han sometido a histerectomía, ooforectomía bilateral o ligadura de trompas, o que no han estado naturalmente posmenopáusicas (la amenorrea tras terapia contra el cáncer no descarta el potencial de procreación) durante al menos 24 meses consecutivos,

  1. Deben tener una prueba de embarazo en suero de gonadotropina coriónica humana beta (β-hCG) negativa, verificada por el investigador, en el cribado y basal.
  2. Deben acordar abstenerse de la lactancia materna durante la participación en el estudio y durante al menos 1 año después de la infusión de GB-5267.
  3. Deben acordar usar métodos anticonceptivos efectivos durante el contacto sexual que pueda resultar en embarazo, sin interrupción desde el momento de la infusión hasta al menos 1 año después de la infusión de GB-5267.
• Capacidad y voluntad de cumplir con el calendario de visitas del estudio y todos los requisitos del protocolo.
• El participante debe comprender la naturaleza investigacional de este estudio y firmar un formulario de consentimiento informado por escrito aprobado por el Comité Ético Independiente/Comité de Revisión Institucional antes de recibir cualquier procedimiento relacionado con el estudio.

Criterios de exclusión:

• Anomalías de coagulación y hemorragia:

  1. Hemorragia significativa reciente, definida como antecedentes de hemorragia de grado ≥2 dentro de los 30 días previos al cribado.

  2. Parámetros de coagulación (evaluados en el cribado):

     • Tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT) >1,5 × LSN. Excepción: Se pueden permitir participantes en tratamiento con heparina terapéutica si el aPTT está entre 1,5 y 2,5 × LSN.
     • Razón Normalizada Internacional (INR) >1,5. Excepción: Se permiten participantes en warfarina si el INR está entre 2,0 y 3,0 en dos mediciones consecutivas tomadas con 1-4 días de diferencia.

  3. Uso de anticoagulantes: Se excluye el uso actual de anticoagulantes orales o parenterales a dosis completas o agentes trombolíticos con fines terapéuticos. Se permite la anticoagulación profiláctica (por ejemplo, heparina de bajo peso molecular [HBPM] 40 mg/día) o el uso de anticoagulantes para la permeabilidad del dispositivo de acceso venoso si el participante ha estado con una dosis estable durante ≥4 semanas sin complicaciones hemorrágicas.

     2. Antecedentes o evidencia de trastornos trombóticos o hemorrágicos dentro de los 3 meses previos al cribado, incluidos accidente cerebrovascular (ACV)/ictus, ataque isquémico transitorio (AIT) o hemorragia subaracnoidea.

• Antecedentes conocidos o presencia de patología del SNC clínicamente relevante (por ejemplo, metástasis cerebrales no tratadas o activas, epilepsia que requiere tratamiento continuo, ictus o hemorragia subaracnoidea dentro de los 3 meses, trastornos neurodegenerativos graves o psicosis).
• Enfermedad autoinmune activa o clínicamente significativa que requiera inmunosupresión sistémica (por ejemplo, >10 mg/día de equivalente de prednisona u otros inmunosupresores) dentro de los últimos 6 meses.

Excepción: Pacientes con condiciones autoinmunes estables y bien controladas, incluyendo pero no limitado a:

• Diabetes mellitus tipo 1 con terapia de insulina estable.
• Hipotiroidismo manejado con reemplazo hormonal.
• Vitíligo.
• Asma infantil resuelta.
• Pacientes con inmunosupresores a baja dosis (≤10 mg/día de equivalente de prednisona) sin exacerbaciones recientes.

• Otras condiciones autoinmunes no sistémicas consideradas de bajo riesgo a discreción del Investigador Principal (PI).

  • Cualquier EA inmunomediado relacionado con el tratamiento de inmunoterapia previa que no se haya resuelto a los valores basales o grado ≤1 al menos 3 meses antes de la inscripción.
  • Infección sistémica bacteriana, viral o fúngica en curso que no mejora a pesar de la terapia antimicrobiana apropiada, o que requiera antimicrobianos intravenosos (IV) en el cribado. Los participantes que reciben antimicrobianos profilácticos son elegibles si no hay infección activa.
  • Cualquier otra malignidad activa dentro de los 2 años previos a la inscripción, excepto cáncer de piel de células basales o escamosas tratado adecuadamente, o carcinoma in situ (por ejemplo, cuello uterino, mama).
  • Necesidad de intervención urgente debido a efectos de masa tumoral (por ejemplo, obstrucción intestinal o compresión vascular importante) que impedirían el cumplimiento del protocolo.

  • Exclusiones relacionadas con el corazón:

    1. Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV, miocardiopatía no isquémica, angina inestable o mal controlada, o evento de enfermedad arterial periférica dentro de los 6 meses previos a la inscripción.
    2. Ecocardiograma o gammagrafía de adquisición múltiple (MUGA) con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <40%.
    3. Infarto de miocardio previo dentro del año anterior al cribado.
    4. Arritmia clínicamente significativa (por ejemplo, bloqueo AV de segundo o tercer grado, fibrilación auricular paroxística que requiera tratamiento activo, o colocación previa de marcapasos/desfibrilador).
    5. Cualquier antecedente de miocarditis.
    6. Signos o síntomas de angina activa, arritmia o insuficiencia cardíaca. También se excluye la enfermedad valvular moderada a grave no corregida quirúrgicamente.
    7. Troponina sérica basal por encima del LSN institucional. Excepción: Se permite troponina mínimamente elevada si es autorizada por un cardiólogo.
    8. Hipertensión inadecuadamente controlada (presión arterial sistólica >150 mmHg o presión arterial diastólica >100 mmHg).
    9. Antecedentes conocidos de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
    10. Enfermedad vascular significativa (por ejemplo, aneurisma aórtico que requiera reparación quirúrgica, trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses previos a la inscripción.
    11. Afectación pericárdica en la malignidad ovárica primaria.

  • Fluido pulmonar y de tercer espacio:

    1. Saturación de oxígeno <92% en aire ambiente.
    2. Antecedentes conocidos o evidencia de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) o neumonitis activa no infecciosa dentro de los últimos 5 años.
    3. Fluido de tercer espacio clínicamente significativo (pericárdico, pleural o peritoneal) que requiera drenaje recurrente, o fluido drenado para el manejo de síntomas dentro de los 28 días previos al cribado.
  • Cualquier condición médica grave y no controlada (por ejemplo, enfermedad hepática cirrótica, trauma significativo reciente o enfermedad psiquiátrica grave) que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del participante o la interpretación de los datos del estudio.

  • Terapias previas o concurrentes:

    1. Tratamiento con cualquier terapia anti-MUC16 previa.
    2. Trasplante alogénico de células madre previo.
    3. Recepción de cualquier terapia celular o génica.

    4. Medicamentos prohibidos en relación con la leucaféresis o el tratamiento del estudio:

       1. Esteroides: Dosis terapéuticas (>10 mg/día de equivalente de prednisona) dentro de las 72 horas previas a la leucaféresis/infusión de GB-5267; se permiten dosis de reemplazo fisiológico y esteroides tópicos/inhalados.
       2. Inmunosupresores: Cualquier medicamento inmunosupresor no esteroideo (por ejemplo, ciclosporina, inhibidores biológicos del TNF) dentro de las 2 semanas previas a la leucaféresis.
       3. Terapias antiproliferativas: Dentro de las 2 semanas previas a la leucaféresis.
       4. Terapia de radiación: Dentro de las 2 semanas previas a la leucaféresis.

  • Administración de vacunas vivas:

    1. Recepción de una vacuna viva dentro de los 30 días previos a la inscripción.

       • Enfermedad infecciosa (VIH, Hepatitis):

    2. Infección activa o inadecuadamente controlada por hepatitis A, B o C:

       1. Hepatitis A: Anti-HAV IgM positivo excluye la participación; solo anti-HAV IgG positivo está permitido.
       2. Hepatitis B: Individuos vacunados (solo HBsAb positivo) son elegibles. La exposición pasada (HBcAb positivo) está permitida si el participante tiene ADN del VHB indetectable durante ≥6 meses y está o ha completado la profilaxis antiviral.
       3. Hepatitis C: Los participantes con anticuerpo anti-VHC positivo deben tener ARN del VHC (PCR) indetectable durante ≥6 meses.
       4. Los participantes que son positivos para anticuerpos de hepatitis pero negativos para ADN/ARN (por ejemplo, debido a IVIG reciente) pueden ser permitidos a discreción del investigador.