GB-5267 para o Tratamento do Cancro do Ovário, Peritoneal ou das Trompas de Falópio Resistente à Platina

Critérios de Inclusão:

• Ter pelo menos 18 anos de idade
• Os doentes devem ter cancro epitelial do ovário, peritoneal ou da trompa de Falópio confirmado por histologia ou citologia, com diagnóstico histopatológico de carcinoma seroso, de células claras, endometrioide, mucinoso ou carcinossarcoma.

• Devem ter doença resistente à platina, definida como:

  1. Progressão da doença no prazo de 6 meses após a última quimioterapia à base de platina, OU
  2. Doentes que apresentam intolerância a mais terapia à base de platina.
• CA125 > 2 x LSN (Limite Superior do Normal) avaliado no laboratório local por um teste autorizado 501(k) no Rastreio.
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1

• Devem ter doença avaliável ou doença mensurável definida como:

  a. Lesão mensurável de acordo com os critérios RECIST v1.1

• Função hematológica adequada, incluindo:

  1. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) > 1.000/mm3
  2. Contagem de plaquetas > 50.000/mm
  3. Hemoglobina > 8,5 g/dL
• Função renal adequada, incluindo depuração de creatinina estimada > 60 mL/min (Cockcroft-Gault) ou medida diretamente com um teste de recolha de urina de 24 horas.

• Função hepática adequada, incluindo:

  1. Bilirrubina total < 1,5 x LSN, exceto em indivíduos com Síndrome de Gilbert que devem ter bilirrubina total < 3 x LSN
  2. Transaminases aspartato e alanina (AST e ALT) < 3 x LSN; < 5 x LSN se houver envolvimento hepático pelo tumor.
• Esperança de vida de pelo menos 3 meses sem tratamento.

• O participante deve estar disposto a realizar biópsia por agulha grossa ou excisional de uma lesão tumoral

  1. Uma biópsia pré-tratamento deve ser obtida após a conclusão dos procedimentos de rastreio e pelo menos 7 dias antes da infusão celular.
  2. Uma biópsia durante o tratamento deve ser realizada no Dia 28 (±5 dias) após a infusão.
  3. Uma biópsia no final do tratamento deve ser realizada no prazo de 10 dias após progressão da doença ou qualquer outro motivo para descontinuação.

• Indivíduos com potencial de engravidar (ICBP), definidos como um indivíduo sexualmente maduro que não tenha sido submetido a histerectomia, ooforectomia bilateral ou ligadura das trompas, ou que não esteja naturalmente na pós-menopausa (amenorreia após terapia oncológica não exclui o potencial de engravidar) durante pelo menos 24 meses consecutivos,

  1. Devem ter um teste de gravidez sérico negativo para gonadotrofina coriónica humana beta (β-hCG), verificado pelo Investigador, no Rastreio e na Linha de Base.
  2. Devem concordar em abster-se de amamentar durante a participação no estudo e durante pelo menos 1 ano após a infusão de GB-5267.
  3. Devem concordar em utilizar métodos contracetivos eficazes durante o contacto sexual que possa resultar em gravidez, sem interrupção, desde o momento da infusão até pelo menos 1 ano após a infusão de GB-5267.
• Capacidade e disponibilidade para cumprir o calendário de visitas do estudo e todos os requisitos do protocolo.
• O participante deve compreender a natureza investigacional deste estudo e assinar um formulário de consentimento informado escrito aprovado pelo Comité de Ética Independente/Comissão de Revisão Institucional antes de realizar qualquer procedimento relacionado com o estudo

Critérios de Exclusão:

• Anormalidades de Coagulação e Hemorragia:

  1. Hemorragia significativa recente, definida como história de hemorragia de Grau ≥2 nos 30 dias anteriores ao Rastreio.

  2. Parâmetros de coagulação (avaliados no Rastreio):

     • Tempo de tromboplastina parcial ativado (aPTT) >1,5 × LSN. Exceção: Participantes em terapêutica com heparina podem ser permitidos se o aPTT estiver entre 1,5 e 2,5 × LSN.
     • Rácio Internacional Normalizado (INR) >1,5. Exceção: Participantes em varfarina são permitidos se o INR estiver entre 2,0 e 3,0 em duas medições consecutivas realizadas com 1-4 dias de intervalo.

  3. Uso de anticoagulantes: O uso atual de anticoagulantes orais ou parenterais em dose completa ou agentes trombolíticos para fins terapêuticos está excluído. A anticoagulação profilática (por exemplo, heparina de baixo peso molecular [HBPM] 40 mg/dia) ou o uso de anticoagulantes para manter a permeabilidade de dispositivos de acesso venoso é permitido se o participante estiver com uma dose estável durante ≥4 semanas sem complicações hemorrágicas.

     2. História ou evidência de distúrbios trombóticos ou hemorrágicos nos 3 meses anteriores ao Rastreio, incluindo acidente vascular cerebral (AVC)/derrame cerebral, ataque isquémico transitório (AIT) ou hemorragia subaracnoideia.

• História conhecida ou presença de patologia clinicamente relevante do SNC (por exemplo, metástases cerebrais não tratadas ou ativas, epilepsia que requeira tratamento contínuo, AVC ou hemorragia subaracnoideia nos últimos 3 meses, distúrbios neurodegenerativos graves ou psicose).
• Doença autoimune ativa ou clinicamente significativa que requeira imunossupressão sistémica (por exemplo, >10 mg/dia equivalente de prednisona ou outros imunossupressores) nos últimos 6 meses.

Exceção: Doentes com condições autoimunes estáveis e bem controladas, incluindo mas não limitadas a:

• Diabetes Mellitus Tipo 1 em terapia com insulina estável
• Hipotireoidismo controlado com terapia de reposição hormonal
• Vitiligo
• Asma infantil resolvida
• Doentes em imunossupressores em baixa dose (≤10 mg/dia equivalente de prednisona) sem exacerbações recentes

• Outras condições autoimunes não sistémicas consideradas de baixo risco a critério do Investigador Principal (IP)

  • Quaisquer EAs imunomediados relacionados com tratamento de imunoterapia anterior que não tenham resolvido para os valores basais ou Grau ≤1 pelo menos 3 meses antes da inscrição.
  • Infeção sistémica bacteriana, viral ou fúngica em curso que não esteja a melhorar apesar de terapia antimicrobiana adequada, ou que requeira antimicrobianos intravenosos (IV) no Rastreio. Participantes a receber antimicrobianos profiláticos são elegíveis se não houver infeção ativa.
  • Qualquer outra neoplasia maligna ativa nos 2 anos anteriores à inscrição, exceto cancro de pele de células basais ou escamosas adequadamente tratado, ou carcinoma in situ (por exemplo, colo do útero, mama).
  • Necessidade de intervenção urgente devido a efeitos de massa tumoral (por exemplo, obstrução intestinal ou compressão vascular importante) que impeçam o cumprimento do protocolo.

  • Exclusões Relacionadas com o Coração:

    1. História de insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV, miocardiopatia não isquémica, angina instável ou mal controlada, ou evento de doença arterial periférica nos 6 meses anteriores à inscrição.
    2. Ecocardiograma ou cintigrafia de aquisição multigate (MUGA) com fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) <40%.
    3. Enfarte do miocárdio prévio no ano anterior ao Rastreio.
    4. Arritmia clinicamente significativa (por exemplo, bloqueio AV de segundo ou terceiro grau, fibrilhação auricular paroxística que requeira tratamento ativo, ou colocação prévia de pacemaker/desfibrilhador).
    5. Qualquer história de miocardite.
    6. Sinais ou sintomas de angina ativa, arritmia ou insuficiência cardíaca. Doença valvular moderada a grave não corrigida cirurgicamente também está excluída.
    7. Troponina sérica basal acima do LSN institucional. Exceção: Troponina minimamente elevada é permitida se autorizada por um cardiologista.
    8. Hipertensão não adequadamente controlada (pressão arterial sistólica >150 mmHg ou pressão arterial diastólica >100 mmHg).
    9. História conhecida de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva.
    10. Doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta que requeira reparação cirúrgica, trombose arterial periférica recente) nos 6 meses anteriores à inscrição.
    11. Envolvimento pericárdico na neoplasia maligna primária do ovário.

  • Pulmonar e Líquido de Terceiro Espaço:

    1. Saturação de oxigénio <92% em ar ambiente.
    2. História conhecida ou evidência de doença pulmonar intersticial (DPI) ou pneumonite ativa não infecciosa nos últimos 5 anos.
    3. Líquido de terceiro espaço clinicamente significativo (pericárdico, pleural ou peritoneal) que requeira drenagem recorrente, ou líquido drenado para gestão de sintomas nos 28 dias anteriores ao Rastreio.
  • Qualquer condição médica grave e não controlada (por exemplo, doença hepática cirrótica, trauma significativo recente ou doença psiquiátrica grave) que, na opinião do Investigador, possa comprometer a segurança do participante ou a interpretação dos dados do estudo.

  • Terapias Anteriores ou Concorrentes:

    1. Tratamento com qualquer terapia anti-MUC16 anterior.
    2. Transplante alogénico de células estaminais prévio.
    3. Receção de qualquer terapia celular ou genética.

    4. Medicações proibidas em relação à leucaférese ou tratamento do estudo:

       1. Esteroides: Doses terapêuticas (>10 mg/dia equivalente de prednisona) nas 72 horas anteriores à leucaférese/infusão de GB-5267; doses de reposição fisiológica e esteroides tópicos/inalados são permitidos.
       2. Imunossupressores: Quaisquer medicamentos imunossupressores não esteroides (por exemplo, ciclosporina, inibidores biológicos do TNF) nas 2 semanas anteriores à leucaférese.
       3. Terapias antiproliferativas: Nas 2 semanas anteriores à leucaférese.
       4. Radioterapia: Nas 2 semanas anteriores à leucaférese.

  • Administração de Vacinas Vivas:

    1. Receção de uma vacina viva nos 30 dias anteriores à inscrição.

       • Doença Infeciosa (VIH, Hepatite):

    2. Infeção ativa ou não adequadamente controlada por hepatite A, B ou C:

       1. Hepatite A: Anti-HAV IgM positivo exclui participação; anti-HAV IgG positivo isoladamente é permitido.
       2. Hepatite B: Indivíduos vacinados (apenas HBsAb positivo) são elegíveis. Exposição passada (HBcAb positivo) é permitida se o participante tiver ADN do VHB indetetável durante ≥6 meses e estiver a fazer ou tenha concluído profilaxia antiviral.
       3. Hepatite C: Participantes com anticorpo anti-VHC positivo devem ter ARN do VHC (PCR) indetetável durante ≥6 meses.
       4. Participantes que sejam positivos para anticorpos da hepatite mas negativos para ADN/ARN (por exemplo, devido a IVIG recente) podem ser permitidos a critério do Investigador