GB-5267 per il trattamento del carcinoma ovarico, peritoneale o delle tube di Falloppio resistente al platino

Criteri di inclusione:

• Almeno 18 anni di età
• I pazienti devono avere un carcinoma ovarico, peritoneale o delle tube di Falloppio epiteliale confermato da istologia o citologia, con diagnosi istopatologica di carcinoma sieroso, a cellule chiare, endometrioide, mucinoso o carcinosarcoma.

• Devono avere una malattia resistente al platino, definita come:

  1. Progressione della malattia entro 6 mesi dall'ultima chemioterapia a base di platino, OPPURE
  2. Pazienti che hanno un'intolleranza per ulteriori terapie a base di platino.
• CA125 > 2 x ULN valutato nel laboratorio locale con un test autorizzato 501(k) allo Screening.
• Stato di performance dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1

• Devono avere una malattia valutabile o misurabile definita come:

  a. Lesione misurabile secondo i criteri RECIST v1.1

• Funzione ematologica adeguata, tra cui:

  1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1.000/mm3
  2. Conta piastrinica > 50.000/mm
  3. Emoglobina > 8,5 g/dL
• Funzione renale adeguata, inclusa clearance della creatinina stimata > 60 mL/min (Cockcroft-Gault) o misurata direttamente con un test di raccolta delle urine delle 24 ore.

• Funzione epatica adeguata, tra cui:

  1. Bilirubina totale < 1,5 x ULN, tranne nei soggetti con Sindrome di Gilbert che devono avere una bilirubina totale < 3 x ULN
  2. Aspartato e alanina aminotransferasi (AST e ALT) < 3 x ULN; < 5 x ULN se c'è coinvolgimento epatico da parte del tumore.
• Aspettativa di vita di almeno 3 mesi senza trattamento.

• Il partecipante deve essere disposto a sottoporsi a biopsia con ago spesso o escissionale di una lesione tumorale

  1. Una biopsia pre-trattamento deve essere ottenuta dopo il completamento delle procedure di screening e almeno 7 giorni prima dell'infusione cellulare.
  2. Una biopsia durante il trattamento deve essere eseguita il Giorno 28 (±5 giorni) dopo l'infusione.
  3. Una biopsia al termine del trattamento deve essere eseguita entro 10 giorni dalla progressione della malattia o da qualsiasi altro motivo di interruzione.

• Individui con potenziale riproduttivo (ICBP), definiti come individui sessualmente maturi che non hanno subito isterectomia, ovariectomia bilaterale o legatura delle tube, o che non sono in menopausa naturale (l'amenorrea dopo terapia antitumorale non esclude il potenziale riproduttivo) per almeno 24 mesi consecutivi,

  1. Devono avere un test di gravidanza sierico negativo per la gonadotropina corionica umana beta (β-hCG), verificato dallo Sperimentatore, allo Screening e al Basale.
  2. Devono accettare di astenersi dall'allattamento al seno durante la partecipazione allo studio e per almeno 1 anno dopo l'infusione di GB-5267.
  3. Devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante i contatti sessuali che potrebbero comportare una gravidanza, senza interruzioni dal momento dell'infusione fino ad almeno 1 anno dopo l'infusione di GB-5267.
• Capacità e disponibilità ad aderire al programma delle visite di studio e a tutti i requisiti del protocollo.
• Il partecipante deve comprendere la natura sperimentale di questo studio e firmare un modulo di consenso informato scritto approvato dal Comitato Etico Indipendente/Comitato di Revisione Istituzionale prima di ricevere qualsiasi procedura correlata allo studio

Criteri di esclusione:

• Anomalie della coagulazione ed emorragia:

  1. Sanguinamento significativo recente, definito come anamnesi di emorragia di Grado ≥2 entro 30 giorni prima dello Screening.

  2. Parametri di coagulazione (valutati allo Screening):

     • Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) >1,5 × ULN. Eccezione: I partecipanti in terapia con eparina possono essere ammessi se l'aPTT è compreso tra 1,5 e 2,5 × ULN.
     • Rapporto internazionale normalizzato (INR) >1,5. Eccezione: I partecipanti in terapia con warfarin sono ammessi se l'INR è compreso tra 2,0 e 3,0 in due misurazioni consecutive effettuate a 1-4 giorni di distanza.

  3. Uso di anticoagulanti: L'uso attuale di anticoagulanti orali o parenterali a dose piena o di agenti trombolitici per scopi terapeutici è escluso. È consentita l'anticoagulazione profilattica (ad es., eparina a basso peso molecolare [LMWH] 40 mg/giorno) o l'uso di anticoagulanti per la pervietà del dispositivo di accesso venoso se il partecipante è stato a una dose stabile per ≥4 settimane senza complicanze emorragiche.

     2. Anamnesi o evidenza di disturbi trombotici o emorragici entro 3 mesi prima dello Screening, inclusi ictus cerebrale (CVA)/ictus, attacco ischemico transitorio (TIA) o emorragia subaracnoidea.

• Anamnesi nota o presenza di patologia CNS clinicamente rilevante (ad es., metastasi cerebrali non trattate o attive, epilessia che richiede trattamento continuo, ictus o emorragia subaracnoidea entro 3 mesi, gravi disturbi neurodegenerativi o psicosi).
• Malattia autoimmune attiva o clinicamente significativa che richiede immunosoppressione sistemica (ad es., >10 mg/giorno di equivalente di prednisone o altri immunosoppressori) negli ultimi 6 mesi.

Eccezione: Pazienti con condizioni autoimmuni stabili e ben controllate, tra cui ma non limitate a:

• Diabete Mellito di Tipo 1 in terapia insulinica stabile
• Ipotiroidismo gestito con terapia ormonale sostitutiva
• Vitiligine
• Asma infantile risolta
• Pazienti in terapia immunosoppressiva a basso dosaggio (≤10 mg/giorno di equivalente di prednisone) senza recenti riacutizzazioni

• Altre condizioni autoimmuni non sistemiche considerate a basso rischio a discrezione dello Sperimentatore Principale (PI)

  • Eventi avversi immuno-mediati correlati al trattamento da precedente immunoterapia che non si sono risolti al basale o a Grado ≤1 almeno 3 mesi prima dell'arruolamento.
  • Infezione sistemica batterica, virale o fungina in corso che non migliora nonostante un'adeguata terapia antimicrobica, o che richiede antimicrobici per via endovenosa (IV) allo Screening. I partecipanti che ricevono antimicrobici profilattici sono idonei se non c'è un'infezione attiva.
  • Qualsiasi altra neoplasia maligna attiva entro 2 anni prima dell'arruolamento, ad eccezione di carcinoma basocellulare o spinocellulare della pelle adeguatamente trattato, o carcinoma in situ (ad es., cervice, mammella).
  • Necessità di intervento urgente a causa di effetti massa tumorale (ad es., occlusione intestinale o compressione vascolare maggiore) che impedirebbe l'adesione al protocollo.

  • Esclusioni correlate al cuore:

    1. Anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia di Classe III o IV, cardiomiopatia non ischemica, angina instabile o scarsamente controllata, o evento di malattia arteriosa periferica entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
    2. Ecocardiogramma o scansione multigated acquisition (MUGA) con frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <40%.
    3. Precedente infarto miocardico entro 1 anno prima dello Screening.
    4. Aritmia clinicamente significativa (ad es., blocco AV di secondo o terzo grado, fibrillazione atriale parossistica che richiede trattamento attivo, o precedente posizionamento di pacemaker/defibrillatore).
    5. Qualsiasi anamnesi di miocardite.
    6. Segni o sintomi di angina attiva, aritmia o insufficienza cardiaca. È esclusa anche una malattia valvolare da moderata a grave non corretta chirurgicamente.
    7. Troponina sierica basale superiore all'ULN istituzionale. Eccezione: È consentita una troponina minimamente elevata se autorizzata da un cardiologo.
    8. Ipertensione non adeguatamente controllata (pressione arteriosa sistolica >150 mmHg o pressione arteriosa diastolica >100 mmHg).
    9. Anamnesi nota di crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva.
    10. Malattia vascolare significativa (ad es., aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica, recente trombosi arteriosa periferica) entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
    11. Coinvolgimento pericardico nella neoplasia maligna ovarica primaria.

  • Polmonare e liquido del terzo spazio:

    1. Saturazione di ossigeno <92% in aria ambiente.
    2. Anamnesi nota o evidenza di malattia polmonare interstiziale (ILD) o polmonite attiva non infettiva negli ultimi 5 anni.
    3. Liquido del terzo spazio clinicamente significativo (pericardico, pleurico o peritoneale) che richiede drenaggio ricorrente, o liquido drenato per la gestione dei sintomi entro 28 giorni prima dello Screening.
  • Qualsiasi condizione medica grave e non controllata (ad es., malattia epatica cirrotica, trauma significativo recente o grave malattia psichiatrica) che, a giudizio dello Sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del partecipante o l'interpretazione dei dati dello studio.

  • Terapie precedenti o concomitanti:

    1. Trattamento con qualsiasi precedente terapia anti-MUC16.
    2. Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche.
    3. Ricezione di qualsiasi terapia cellulare o genica.

    4. Farmaci vietati relativi alla leucoaferesi o al trattamento dello studio:

       1. Steroidi: Dosi terapeutiche (>10 mg/giorno di equivalente di prednisone) entro 72 ore prima della leucoaferesi/infusione di GB-5267; sono consentite dosi di sostituzione fisiologica e steroidi topici/inalati.
       2. Immunosoppressori: Qualsiasi farmaco immunosoppressore non steroideo (ad es., ciclosporina, inibitori biologici del TNF) entro 2 settimane prima della leucoaferesi.
       3. Terapie antiproliferative: Entro 2 settimane prima della leucoaferesi.
       4. Radioterapia: Entro 2 settimane prima della leucoaferesi.

  • Somministrazione di vaccino vivo:

    1. Ricezione di un vaccino vivo entro 30 giorni prima dell'arruolamento.

       • Malattia infettiva (HIV, Epatite):

    2. Infezione attiva o non adeguatamente controllata da epatite A, B o C:

       1. Epatite A: Anti-HAV IgM positivo esclude la partecipazione; è consentito solo anti-HAV IgG positivo.
       2. Epatite B: Gli individui vaccinati (solo HBsAb positivo) sono idonei. L'esposizione passata (HBcAb positivo) è consentita se il partecipante ha DNA HBV non rilevabile per ≥6 mesi ed è in terapia o ha completato la profilassi antivirale.
       3. Epatite C: I partecipanti con anticorpo anti-HCV positivo devono avere RNA HCV (PCR) non rilevabile per ≥6 mesi.
       4. I partecipanti che sono positivi agli anticorpi dell'epatite ma negativi al DNA/RNA (ad es., a causa di recente IVIG) possono essere ammessi a discrezione dello Sperimentatore