GB-5267 til behandling af platinresistent æggestoks-, bughindes- eller æggelederkræft

Inklusionskriterier:

• Mindst 18 år gammel
• Patienter skal have epitelial ovarie-, peritoneal- eller æggeledsrøgtskræft, der er bekræftet ved histologi eller cytologi, med en histopatologisk diagnose af serøs, klar celle, endometrioide, mucinøs karcinom eller karcinosarkom.

• Skal have platinaresistent sygdom, defineret som:

  1. Sygedomsprogression inden for 6 måneder efter sidste platinabaseret kemoterapi, ELLER
  2. Patienter, der har intolerance for yderligere platinabaseret terapi.
• CA125 > 2 x øvre normalgrænse (ULN) vurderet på det lokale laboratorium med en 501(k)-godkendt test ved screening.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0 eller 1

• Skal have evaluerbar sygdom eller målelig sygdom defineret som:

  a. Måleligt læsion ifølge RECIST v1.1-kriterier

• Tilstrækkelig hematologisk funktion, inklusive:

  1. Absolut neutrofilantal (ANC) > 1.000/mm³
  2. Blodpladetal > 50.000/mm³
  3. Hæmoglobin > 8,5 g/dL
• Tilstrækkelig nyrefunktion, inklusive estimeret kreatininclearance > 60 mL/min (Cockcroft-Gault) eller direkte målt med en 24-timers urinsamlingstest.

• Tilstrækkelig leverfunktion, inklusive:

  1. Total bilirubin < 1,5 x ULN, undtagen hos personer med Gilberts syndrom, som skal have total bilirubin < 3 x ULN
  2. Aspartat- og alaninaminotransferase (AST og ALT) < 3 x ULN; < 5 x ULN hvis der er leverinvolvering af tumoren.
• Forventet levetid på mindst 3 måneder uden behandling.

• Deltageren skal være villig til at gennemgå kernestiksbiopsi eller excisionsbiopsi af en tumorlæsion

  1. En præbehandlingsbiopsi skal indhentes efter afslutning af screeningsprocedurer og mindst 7 dage før celleinfusionen.
  2. En under behandlingsbiopsi skal udføres på dag 28 (±5 dage) efter infusion.
  3. En behandlingsafsluttende biopsi skal udføres inden for 10 dage efter sygdomsprogression eller anden årsag til afbrydelse.

• Personer med barnepotentiale (ICBP), defineret som en seksuelt moden person, der ikke har gennemgået hysterektomi, bilateral ooforektomi eller tubal ligation, eller som ikke har været naturligt postmenopausal (amenoré efter kræftbehandling udelukker ikke barnepotentiale) i mindst 24 på hinanden følgende måneder,

  1. Skal have en negativ serum beta human choriongonadotropin (β-hCG) graviditetstest, verificeret af undersøgeren, ved screening og baseline.
  2. Skal acceptere at afholde sig fra amning under studiedeltagelsen og i mindst 1 år efter GB-5267-infusion.
  3. Skal acceptere at bruge effektive præventionsmetoder under seksuel kontakt, der har mulighed for at resultere i graviditet, uden afbrydelse fra infusionstidspunktet indtil mindst 1 år efter GB-5267-infusion.
• Evne og villighed til at overholde studiebesøgsskemaet og alle protokolkrav.
• Deltageren skal forstå den undersøgelsesmæssige karakter af dette studie og underskrive en uafhængig etisk komité/institutionel gennemgangsnævns godkendte skriftlige informeret samtykkeformular før modtagelse af nogen studierelateret procedure

Eksklusionskriterier:

• Koagulationsabnormaliteter og blødning:

  1. Nylig signifikant blødning, defineret som en historie med grad ≥2 blødning inden for 30 dage før screening.

  2. Koagulationsparametre (vurderet ved screening):

     • Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) >1,5 × ULN.
       Undtagelse: Deltagere på terapeutisk heparin kan tillades, hvis aPTT er mellem 1,5 og 2,5 × ULN.
     • International Normaliseret Ratio (INR) >1,5.
       Undtagelse: Deltagere på warfarin tillades, hvis INR er mellem 2,0 og 3,0 på to på hinanden følgende målinger taget 1-4 dage fra hinanden.

  3. Antikoagulantbrug: Nuværende brug af fulddosis orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytiske midler til terapeutiske formål er udelukket.
     Profylaktisk antikoagulation (f.eks. lavmolekylærvægt heparin [LMWH] 40 mg/dag) eller brug af antikoagulantia til venøs adgangsenhedspatency er tilladt, hvis deltageren har været på en stabil dosis i ≥4 uger uden blødningskomplikationer.

     2. Historie eller tegn på trombotiske eller hæmoragiske lidelser inden for 3 måneder før screening, herunder cerebrovaskulær ulykke (CVA)/slagtilfælde, transitorisk iskæmisk anfald (TIA) eller subaraknoidalblødning.

• Kendt historie eller tilstedeværelse af klinisk relevant CNS-patologi (f.eks. ubehandlede eller aktive hjernemetastaser, epilepsi, der kræver løbende behandling, slagtilfælde eller subaraknoidalblødning inden for 3 måneder, svære neurodegenerative lidelser eller psykose).
• Aktiv eller klinisk signifikant autoimmun sygdom, der kræver systemisk immunsuppression (f.eks. >10 mg/dag prednisonekvivalent eller andre immunsuppressiva) inden for de sidste 6 måneder.

Undtagelse: Patienter med stabile, velkontrollerede autoimmun tilstande, herunder men ikke begrænset til:

• Type 1-diabetes mellitus på stabil insulinbehandling
• Hypothyreose styret med hormonersættelse
• Vitiligo
• Opløst barndomsastma
• Patienter på lavdosis immunsuppressiva (≤10 mg/dag prednisonekvivalent) uden nylige eksacerbationer

• Andre ikke-systemiske autoimmun tilstande anset for lav risiko efter hovedundersøgerens (PI) skøn

  • Behandlingsrelaterede immunnedierede bivirkninger fra tidligere immunterapi, der ikke er vendt tilbage til baseline eller grad ≤1 mindst 3 måneder før inddeling.
  • Igangværende systemisk bakteriel, viral eller svampeinfektion, der ikke forbedres trods passende antimikrobiel terapi, eller der kræver intravenøs (IV) antimikrobiel terapi ved screening.
    Deltagere, der modtager profylaktisk antimikrobiel terapi, er berettigede, hvis der ikke er aktiv infektion.
  • Enhver anden aktiv malignitet inden for 2 år før inddeling, undtagen adækvat behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft eller carcinoma in situ (f.eks. livmoderhals, bryst).
  • Behov for akut intervention på grund af tumormasseeffekter (f.eks. tarmobstruktion eller større vaskulær kompression), der ville forhindre protokoloverholdelse.

  • Hjerterelaterede udelukkelser:

    1. Historie med klasse III eller IV kongestiv hjertesvigt, ikke-iskæmisk kardiomyopati, ustabil eller dårligt kontrolleret angina pectoris eller perifer arteriel sygdomsbegivenhed inden for 6 måneder før inddeling.
    2. Ekkokardiogram eller multigated acquisition (MUGA)-scanning med venstre ventrikel udstødningsfraktion (LVEF) <40%.
    3. Tidligere myokardieinfarkt inden for 1 år før screening.
    4. Klinisk signifikant arytmi (f.eks. anden- eller tredjegrads AV-blok, paroksystisk atrieflimren, der kræver aktiv behandling, eller tidligere pacemaker/defibrillatorplacering).
    5. Enhver historie med myokarditis.
    6. Tegn eller symptomer på aktiv angina, arytmi eller hjertesvigt.
       Moderat til svær klapsygdom, der ikke er kirurgisk korrigeret, er også udelukket.
    7. Baseline serumtroponin over institutionens ULN.
       Undtagelse: Minimalt forhøjet troponin er tilladt, hvis godkendt af en kardiolog.
    8. Utilstrækkeligt kontrolleret hypertension (systolisk blodtryk >150 mmHg eller diastolisk blodtryk >100 mmHg).
    9. Kendt historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.
    10. Signifikant vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation, nylig perifer arteriel trombose) inden for 6 måneder før inddeling.
    11. Perikardial involvering i den primære ovariemalignitet.

  • Pulmonale og tredje rum væske:

    1. Iltmætning <92% på stue luft.
    2. Kendt historie eller tegn på interstitiel lungesygdom (ILD) eller aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis inden for de sidste 5 år.
    3. Klinisk signifikant tredje rum væske (perikardial, pleural eller peritoneal), der kræver gentagen drainage, eller væske drænet til symptomhåndtering inden for 28 dage før screening.
  • Enhvor alvorlig, ukontrolleret medicinsk tilstand (f.eks. cirrotisk leversygdom, nylig signifikant trauma eller svær psykisk sygdom), der efter undersøgerens mening kunne kompromittere deltagersikkerheden eller fortolkningen af studietdata.

  • Tidligere eller samtidige terapier:

    1. Behandling med enhver tidligere anti-MUC16-terapi.
    2. Tidligere allogen stamcelletransplantation.
    3. Modtagelse af enhver cellulær eller genterapi.

    4. Forbudte lægemidler i forhold til leukafarese eller studiebehandling:

       1. Steroider: Terapeutiske doser (>10 mg/dag prednisonekvivalent) inden for 72 timer før leukafarese/GB-5267-infusion; fysiologiske erstatningsdoser og topiske/inhalerede steroider er tilladt.
       2. Immunsuppressiva: Enhver ikke-steroidal immunsuppressiv medicin (f.eks. cyclosporin, biologiske TNF-hæmmere) inden for 2 uger før leukafarese.
       3. Antiproliferative terapier: Inden for 2 uger før leukafarese.
       4. Stråleterapi: Inden for 2 uger før leukafarese.

  • Levende vaccineadministration:

    1. Modtagelse af en levende vaccine inden for 30 dage før inddeling.

       • Infektionssygdom (HIV, hepatitis):

    2. Aktiv eller utilstrækkeligt kontrolleret hepatitis A, B eller C-infektion:

       1. Hepatitis A: Positiv anti-HAV IgM udelukker deltagelse; positiv anti-HAV IgG alene er tilladt.
       2. Hepatitis B: Vaccinerede personer (kun positiv HBsAb) er berettigede.
          Tidligere eksponering (positiv HBcAb) er tilladt, hvis deltageren har umålelig HBV-DNA i ≥6 måneder og er på eller har afsluttet antiviral profylakse.
       3. Hepatitis C: Deltagere med positiv anti-HCV-antistof skal have umålelig HCV-RNA (PCR) i ≥6 måneder.
       4. Deltagere, der er hepatitis-antistof-positive, men DNA/RNA-negative (f.eks. på grund af nylig IVIG), kan tillades efter undersøgerens skøn