GB-5267 zur Behandlung von platinresistentem Ovarial-, Peritoneal- oder Eileiterkrebs

Einschlusskriterien:

• Mindestens 18 Jahre alt
• Patienten müssen ein epitheliales Ovarial-, Peritoneal- oder Tubenkarzinom haben, das durch Histologie oder Zytologie bestätigt ist, mit einer histopathologischen Diagnose von serösem, klarzelligem, endometrioidem, muzinösem Karzinom oder Karzinosarkom.

• Muss eine platinresistente Erkrankung haben, definiert als:

  1. Fortschreiten der Erkrankung innerhalb von 6 Monaten nach der letzten platinbasierten Chemotherapie, ODER
  2. Patienten, die eine Unverträglichkeit für weitere platinbasierte Therapien haben.
• CA125 > 2 x ULN, bewertet im lokalen Labor durch einen 501(k)-freigegebenen Test beim Screening.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status 0 oder 1

• Muss eine evaluierbare oder messbare Erkrankung haben, definiert als:

  a. Messbare Läsion gemäß RECIST v1.1-Kriterien

• Ausreichende hämatologische Funktion, einschließlich:

  1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1.000/mm³
  2. Thrombozytenzahl > 50.000/mm³
  3. Hämoglobin > 8,5 g/dL
• Ausreichende Nierenfunktion, einschließlich geschätzter Kreatinin-Clearance > 60 ml/min (Cockcroft-Gault) oder direkt gemessen mit einem 24-Stunden-Urinsammeltest.

• Ausreichende Leberfunktion, einschließlich:

  1. Gesamtbilirubin < 1,5 x ULN, außer bei Probanden mit Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin < 3 x ULN haben müssen
  2. Aspartat- und Alanin-Aminotransferase (AST und ALT) < 3 x ULN; < 5 x ULN bei Leberbeteiligung durch den Tumor.
• Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten ohne Behandlung.

• Teilnehmer muss bereit sein, eine Stanz- oder Exzisionsbiopsie einer Tumorläsion durchführen zu lassen

  1. Eine Vorbehandlungsbiopsie muss nach Abschluss der Screening-Verfahren und mindestens 7 Tage vor der Zellinfusion entnommen werden.
  2. Eine unter Therapie durchgeführte Biopsie muss am Tag 28 (±5 Tage) nach der Infusion erfolgen.
  3. Eine End-of-Treatment-Biopsie muss innerhalb von 10 Tagen nach Krankheitsprogression oder aus anderen Gründen für den Abbruch durchgeführt werden.

• Personen mit Kinderwunschpotential (ICBP), definiert als sexuell reife Person, die keine Hysterektomie, beidseitige Ovarektomie oder Tubenligatur durchgeführt hat oder die nicht natürlich postmenopausal (Amenorrhoe nach Krebstherapie schließt Kinderwunschpotential nicht aus) für mindestens 24 aufeinanderfolgende Monate war,

  1. Muss einen negativen Serum-Beta-humanes-Choriongonadotropin (β-hCG)-Schwangerschaftstest haben, wie vom Prüfarzt bestätigt, beim Screening und Baseline.
  2. Muss zustimmen, während der Studienteilnahme und für mindestens 1 Jahr nach GB-5267-Infusion nicht zu stillen.
  3. Muss zustimmen, während sexuellen Kontakten, die zu einer Schwangerschaft führen könnten, wirksame Verhütungsmethoden ohne Unterbrechung von der Zeit der Infusion bis mindestens 1 Jahr nach GB-5267-Infusion zu verwenden.
• Fähigkeit und Bereitschaft, den Studienbesuchsplan und alle Protokollanforderungen einzuhalten.
• Teilnehmer muss die experimentelle Natur dieser Studie verstehen und vor Erhalt einer studienbezogenen Prozedur eine von der unabhängigen Ethikkommission/Institutional Review Board genehmigte schriftliche Einwilligungserklärung unterschreiben

Ausschlusskriterien:

• Gerinnungsanomalien und Blutung:

  1. Kürzlich signifikante Blutung, definiert als Anamnese von Grad ≥2 Blutung innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening.

  2. Gerinnungsparameter (bewertet beim Screening):

     • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) >1,5 × ULN. Ausnahme: Teilnehmer unter therapeutischem Heparin können zugelassen werden, wenn aPTT zwischen 1,5 und 2,5 × ULN liegt.
     • International Normalized Ratio (INR) >1,5. Ausnahme: Teilnehmer unter Warfarin sind zugelassen, wenn INR zwischen 2,0 und 3,0 bei zwei aufeinanderfolgenden Messungen im Abstand von 1-4 Tagen liegt.

  3. Antikoagulanziengebrauch: Aktuelle Anwendung von Voll-Dosis oralen oder parenteralen Antikoagulanzien oder Thrombolytika zu therapeutischen Zwecken ist ausgeschlossen. Prophylaktische Antikoagulation (z.B. niedermolekulares Heparin [LMWH] 40 mg/Tag) oder Anwendung von Antikoagulanzien zur Aufrechterhaltung der Durchgängigkeit von Venenzugängen ist erlaubt, wenn der Teilnehmer eine stabile Dosis für ≥4 Wochen ohne Blutungs-Komplikationen eingenommen hat.

     2. Anamnese oder Nachweis von thrombotischen oder hämorrhagischen Störungen innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening, einschließlich zerebrovaskulärer Unfall (CVA) / Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke (TIA) oder Subarachnoidalblutung.

• Bekannte Anamnese oder Vorhandensein von klinisch relevanter ZNS-Pathologie (z.B. unbehandelte oder aktive Hirnmetastasen, Epilepsie, die laufende Behandlung erfordert, Schlaganfall oder Subarachnoidalblutung innerhalb von 3 Monaten, schwere neurodegenerative Störungen oder Psychose).
• Aktive oder klinisch signifikante Autoimmunerkrankung, die systemische Immunsuppression erfordert (z.B. >10 mg/Tag Prednison-Äquivalent oder andere Immunsuppressiva) innerhalb der letzten 6 Monate.

Ausnahme: Patienten mit stabilen, gut kontrollierten Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

• Typ-1-Diabetes mellitus unter stabiler Insulintherapie
• Hypothyreose, die mit Hormonersatz behandelt wird
• Vitiligo
• Abgeklungene Asthmaerkrankung im Kindesalter
• Patienten unter niedrig dosierten Immunsuppressiva (≤10 mg/Tag Prednison-Äquivalent) ohne kürzliche Exazerbationen

• Andere nicht-systemische Autoimmunerkrankungen, die nach Ermessen des Principal Investigators (PI) als geringes Risiko eingestuft werden

  • Alle behandlungsbedingten immunvermittelten unerwünschten Ereignisse (AEs) von vorheriger Immuntherapie, die sich nicht auf Baseline oder Grad ≤1 mindestens 3 Monate vor Einschluss zurückgebildet haben.
  • Laufende systemische bakterielle, virale oder Pilzinfektion, die sich trotz angemessener antimikrobieller Therapie nicht bessert oder intravenöse (IV) antimikrobielle Mittel beim Screening erfordert. Teilnehmer, die prophylaktische antimikrobielle Mittel erhalten, sind berechtigt, wenn keine aktive Infektion vorliegt.
  • Jede andere aktive Malignität innerhalb von 2 Jahren vor Einschluss, außer adäquat behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ (z.B. Zervix, Brust).
  • Notwendigkeit einer dringenden Intervention aufgrund von Tumormasse-Effekten (z.B. Darmobstruktion oder majorer Gefäßkompression), die die Protokoll-Compliance verhindern würden.

  • Kardiale Ausschlüsse:

    1. Anamnese von Klasse-III- oder -IV-Herzinsuffizienz, nicht-ischämischer Kardiomyopathie, instabiler oder schlecht kontrollierter Angina pectoris oder peripherem arteriellem Verschlussereignis innerhalb von 6 Monaten vor Einschluss.
    2. Echokardiogramm oder Multigated Acquisition (MUGA)-Scan mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) <40%.
    3. Früherer Myokardinfarkt innerhalb von 1 Jahr vor Screening.
    4. Klinisch signifikante Arrhythmie (z.B. AV-Block zweiten oder dritten Grades, paroxysmales Vorhofflimmern, das aktive Behandlung erfordert, oder vorherige Schrittmacher-/Defibrillator-Implantation).
    5. Jede Anamnese von Myokarditis.
    6. Anzeichen oder Symptome von aktiver Angina pectoris, Arrhythmie oder Herzinsuffizienz. Mäßige bis schwere Klappenerkrankung, die nicht chirurgisch korrigiert wurde, ist ebenfalls ausgeschlossen.
    7. Baseline-Serum-Troponin über institutionellem ULN. Ausnahme: Minimal erhöhtes Troponin ist erlaubt, wenn von einem Kardiologen freigegeben.
    8. Unzureichend kontrollierter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck >150 mmHg oder diastolischer Blutdruck >100 mmHg).
    9. Bekannte Anamnese von hypertensiver Krise oder hypertensiver Enzephalopathie.
    10. Signifikante Gefäßerkrankung (z.B. Aortenaneurysma, das chirurgische Reparatur erfordert, kürzliche periphere arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor Einschluss.
    11. Perikardbeteiligung beim primären Ovarialmalignom.

  • Pulmonale und Third-Space-Flüssigkeit:

    1. Sauerstoffsättigung <92% bei Raumluft.
    2. Bekannte Anamnese oder Nachweis von interstitieller Lungenerkrankung (ILD) oder aktiver, nicht-infektiöser Pneumonitis innerhalb der letzten 5 Jahre.
    3. Klinisch signifikante Third-Space-Flüssigkeit (perikardial, pleural oder peritoneal), die wiederholte Drainage erfordert, oder Flüssigkeit, die zur Symptomkontrolle innerhalb von 28 Tagen vor Screening abgelassen wurde.
  • Jede ernste, unkontrollierte medizinische Erkrankung (z.B. Leberzirrhose, kürzliches signifikantes Trauma oder schwere psychiatrische Erkrankung), die nach Meinung des Prüfers die Sicherheit des Teilnehmers oder die Interpretation der Studiendaten beeinträchtigen könnte.

  • Vorherige oder gleichzeitige Therapien:

    1. Behandlung mit jeglicher vorherigen Anti-MUC16-Therapie.
    2. Vorherige allogene Stammzelltransplantation.
    3. Erhalt jeglicher zellulärer oder Gentherapie.

    4. Verbotene Medikamente in Bezug auf Leukapherese oder Studienbehandlung:

       1. Steroide: Therapeutische Dosen (>10 mg/Tag Prednison-Äquivalent) innerhalb von 72 Stunden vor Leukapherese/GB-5267-Infusion; physiologische Ersatzdosen und topische/inhalative Steroide sind erlaubt.
       2. Immunsuppressiva: Jede nicht-steroidale immunsuppressive Medikation (z.B. Cyclosporin, biologische TNF-Inhibitoren) innerhalb von 2 Wochen vor Leukapherese.
       3. Antiproliferative Therapien: Innerhalb von 2 Wochen vor Leukapherese.
       4. Strahlentherapie: Innerhalb von 2 Wochen vor Leukapherese.

  • Lebendimpfstoff-Verabreichung:

    1. Erhalt eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor Einschluss.

       • Infektionskrankheiten (HIV, Hepatitis):

    2. Aktive oder unzureichend kontrollierte Hepatitis-A-, -B- oder -C-Infektion:

       1. Hepatitis A: Positives Anti-HAV IgM schließt Teilnahme aus; positives Anti-HAV IgG allein ist erlaubt.
       2. Hepatitis B: Geimpfte Personen (nur positives HBsAb) sind berechtigt. Frühere Exposition (HBcAb positiv) ist erlaubt, wenn der Teilnehmer für ≥6 Monate nicht nachweisbare HBV-DNA hat und antivirale Prophylaxe einnimmt oder abgeschlossen hat.
       3. Hepatitis C: Teilnehmer mit positivem Anti-HCV-Antikörper müssen für ≥6 Monate nicht nachweisbare HCV-RNA (PCR) haben.
       4. Teilnehmer, die hepatitis-positiv, aber DNA/RNA-negativ sind (z.B. aufgrund kürzlicher IVIG), können nach Ermessen des Prüfers zugelassen werden