GB-5267 pro léčbu platině rezistentního karcinomu vaječníků, pobřišnice nebo vejcovodu

Kritéria zařazení:

• Věk alespoň 18 let
• Pacienti musí mít epiteliální ovariální, peritoneální nebo vejcovodový karcinom potvrzený histologií nebo cytologií, s histopatologickou diagnózou serózního, čistobuněčného, endometrioidního, mucinózního karcinomu nebo karcinosarkomu.

• Musí mít platinu rezistentní onemocnění, definované jako:

  1. Progrese onemocnění do 6 měsíců od poslední platinové chemoterapie, NEBO
  2. Pacienti, kteří mají intoleranci k další platinové terapii.
• CA125 > 2 x horní hranice normálu (ULN) stanovené v místní laboratoři pomocí testu schváleného 501(k) při screeningu.
• Výkonnostní status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1

• Musí mít hodnotitelné nebo měřitelné onemocnění definované jako:

  a. Měřitelná léze dle kritérií RECIST v1.1

• Dostatečná hematologická funkce, včetně:

  1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1 000/mm³
  2. Počet trombocytů > 50 000/mm³
  3. Hemoglobin > 8,5 g/dL
• Dostatečná renální funkce, včetně odhadované clearance kreatininu > 60 ml/min (Cockcroft-Gault) nebo přímo měřené pomocí 24hodinového sběru moči.

• Dostatečná jaterní funkce, včetně:

  1. Celkový bilirubin < 1,5 x ULN, kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin < 3 x ULN
  2. Aspartátaminotransferáza a alaninaminotransferáza (AST a ALT) < 3 x ULN; < 5 x ULN, pokud je přítomno jaterní postižení nádorem.
• Očekávaná délka života alespoň 3 měsíce bez léčby.

• Účastník musí být ochoten podstoupit biopsii tumoru (core nebo excizní)

  1. Předléčební biopsie musí být provedena po dokončení screeningových procedur a alespoň 7 dní před infuzí buněk.
  2. Biopsie během léčby musí být provedena 28. den (±5 dní) po infuzi.
  3. Biopsie na konci léčby musí být provedena do 10 dnů od progrese onemocnění nebo z jiného důvodu ukončení.

• Jedinci s reprodukčním potenciálem (ICBP), definovaní jako sexuálně zralá osoba, která nepodstoupila hysterektomii, bilaterální ooforektomii nebo tubární ligaci, nebo která nebyla přirozeně postmenopauzální (amenorea po léčbě rakoviny nevylučuje reprodukční potenciál) po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců,

  1. Musí mít negativní sérový těhotenský test na beta lidský choriový gonadotropin (β-hCG), ověřený vyšetřovatelem, při screeningu a na vstupu do studie.
  2. Musí souhlasit s abstinencí od kojení během účasti ve studii a po dobu alespoň 1 roku po infuzi GB-5267.
  3. Musí souhlasit s používáním účinných metod antikoncepce během sexuálního kontaktu, který by mohl vést k těhotenství, nepřerušovaně od infuze do alespoň 1 roku po infuzi GB-5267.
• Schopnost a ochota dodržovat harmonogram návštěv studie a všechny požadavky protokolu.
• Účastník musí rozumět experimentální povaze této studie a podepsat písemný informovaný souhlas schválený nezávislým etickým výborem/institucionální revizní komisí před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií

Kritéria vyloučení:

• Poruchy srážlivosti a krvácení:

  1. Nedávné významné krvácení, definované jako anamnéza krvácení stupně ≥2 do 30 dnů před screeningem.

  2. Parametry srážlivosti (hodnoceno při screeningu):

     • Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) >1,5 × ULN.
       Výjimka: Účastníci na terapeutickém heparinu mohou být povoleni, pokud je aPTT mezi 1,5 a 2,5 × ULN.
     • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) >1,5.
       Výjimka: Účastníci na warfarinu jsou povoleni, pokud je INR mezi 2,0 a 3,0 na dvou po sobě jdoucích měřeních provedených 1–4 dny od sebe.

  3. Užívání antikoagulancií: Aktuální užívání plných dávek perorálních nebo parenterálních antikoagulancií nebo trombolytik pro terapeutické účely je vyloučeno.
     Profilaktická antikoagulace (např. nízkomolekulární heparin [LMWH] 40 mg/den) nebo užívání antikoagulancií pro průchodnost žilního přístupu je povoleno, pokud je účastník na stabilní dávce ≥4 týdny bez krvácivých komplikací.

     2. Anamnéza nebo důkaz trombotických nebo hemoragických poruch do 3 měsíců před screeningem, včetně cévní mozkové příhody (CMP)/mozkové mrtvice, tranzitorní ischemické ataky (TIA) nebo subarachnoidálního krvácení.

• Známá anamnéza nebo přítomnost klinicky významné patologie CNS (např. neléčené nebo aktivní metastázy mozku, epilepsie vyžadující pokračující léčbu, cévní mozková příhoda nebo subarachnoidální krvácení do 3 měsíců, závažná neurodegenerativní onemocnění nebo psychóza).
• Aktivní nebo klinicky významné autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou imunosupresi (např. >10 mg/den ekvivalentu prednizonu nebo jiné imunosupresiva) v posledních 6 měsících.

Výjimka: Pacienti se stabilními, dobře kontrolovanými autoimunitními stavy, včetně, ale ne omezeno na:

• Diabetes mellitus 1. typu na stabilní inzulinové terapii
• Hypotyreóza léčená hormonální substitucí
• Vitiligo
• Vyřešené dětské astma
• Pacienti na nízkých dávkách imunosupresiv (≤10 mg/den ekvivalentu prednizonu) bez nedávných exacerbací

• Jiné nesystémové autoimunitní stavy považované za nízkorizikové dle uvážení hlavního vyšetřovatele (PI)

  • Jakékoli léčbou související imunitně zprostředkované nežádoucí účinky z předchozí imunoterapie, které se nevyřešily na výchozí hodnotu nebo stupeň ≤1 alespoň 3 měsíce před zařazením.
  • Probíhající systémová bakteriální, virová nebo plísňová infekce, která se nezlepšuje navzdory vhodné antimikrobiální terapii, nebo vyžadující intravenózní (IV) antimikrobiální látky při screeningu.
    Účastníci užívající profylaktická antimikrobiální léčiva jsou způsobilí, pokud nemají aktivní infekci.
  • Jakýkoli jiný aktivní maligní nádor do 2 let před zařazením, s výjimkou adekvátně léčeného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ (např. děložního hrdla, prsu).
  • Potřeba urgentního zákroku kvůli účinkům tumorové masy (např. střevní obstrukce nebo významná vaskulární komprese), které by znemožnily dodržování protokolu.

  • Srdeční vylučovací kritéria:

    1. Anamnéza kongestivního srdečního selhání třídy III nebo IV, neischemické kardiomyopatie, nestabilní nebo špatně kontrolované anginy pectoris nebo periferního arteriálního onemocnění do 6 měsíců před zařazením.
    2. Echokardiogram nebo multigated acquisition (MUGA) sken s ejekční frakcí levé komory (LVEF) <40%.
    3. Předchozí infarkt myokardu do 1 roku před screeningem.
    4. Klinicky významná arytmie (např. atrioventrikulární blokáda druhého nebo třetího stupně, paroxysmální fibrilace síní vyžadující aktivní léčbu nebo předchozí implantace kardiostimulátoru/defibrilátoru).
    5. Jakákoli anamnéza myokarditidy.
    6. Známky nebo příznaky aktivní anginy pectoris, arytmie nebo srdečního selhání.
       Středně těžké až těžké chlopňové onemocnění, které nebylo chirurgicky korigováno, je také vyloučeno.
    7. Základní sérový troponin nad institucionální ULN.
       Výjimka: Minimálně zvýšený troponin je povolen, pokud jej schválí kardiolog.
    8. Nedostatečně kontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak >150 mmHg nebo diastolický krevní tlak >100 mmHg).
    9. Známá anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.
    10. Významné vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu, nedávná periferní arteriální trombóza) do 6 měsíců před zařazením.
    11. Perikardiální postižení primárním ovariálním maligním nádorem.

  • Plícnice a tekutina ve třetím prostoru:

    1. Saturace kyslíkem <92% na pokojovém vzduchu.
    2. Známá anamnéza nebo důkaz intersticiálního plicního onemocnění (ILD) nebo aktivní, neinfekční pneumonitidy v posledních 5 letech.
    3. Klinicky významná tekutina ve třetím prostoru (perikardiální, pleurální nebo peritoneální) vyžadující opakovanou drenáž nebo tekutina odvedená pro zvládnutí příznaků do 28 dnů před screeningem.
  • Jakýkoli závažný, nekontrolovaný zdravotní stav (např. cirhotické onemocnění jater, nedávné významné trauma nebo závažné psychiatrické onemocnění), který by podle názoru vyšetřovatele mohl ohrozit bezpečnost účastníka nebo interpretaci studijních dat.

  • Předchozí nebo současné terapie:

    1. Léčba jakoukoli předchozí anti-MUC16 terapií.
    2. Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk.
    3. Podstoupení jakékoli buněčné nebo genové terapie.

    4. Zakázané léky ve vztahu k leukafézi nebo studijní léčbě:

       1. Steroidy: Terapeutické dávky (>10 mg/den ekvivalentu prednizonu) do 72 hodin před leukafézí/infuzí GB-5267; fyziologické substituční dávky a topické/inhalované steroidy jsou povoleny.
       2. Imunosupresiva: Jakákoli nesteroidní imunosupresivní léčiva (např. cyklosporin, biologické inhibitory TNF) do 2 týdnů před leukafézí.
       3. Antiproliferativní terapie: Do 2 týdnů před leukafézí.
       4. Radioterapie: Do 2 týdnů před leukafézí.

  • Podání živé vakcíny:

    1. Podání živé vakcíny do 30 dnů před zařazením.

       • Infekční onemocnění (HIV, hepatitida):

    2. Aktivní nebo nedostatečně kontrolovaná infekce hepatitidou A, B nebo C:

       1. Hepatitida A: Pozitivní anti-HAV IgM vylučuje účast; pouze pozitivní anti-HAV IgG je povoleno.
       2. Hepatitida B: Očkované osoby (pouze pozitivní HBsAb) jsou způsobilé.
          Minulá expozice (pozitivní HBcAb) je povolena, pokud má účastník nedetekovatelnou HBV DNA po ≥6 měsíců a je na nebo dokončil antivirovou profylaxi.
       3. Hepatitida C: Účastníci s pozitivní protilátkou anti-HCV musí mít nedetekovatelnou HCV RNA (PCR) po ≥6 měsíců.
       4. Účastníci, kteří jsou protilátkově pozitivní na hepatitidu, ale DNA/RNA negativní (např. kvůli nedávnému podání IVIG), mohou být povoleni dle uvážení vyšetřovatele