GB-5267 для лечения платинорезистентного рака яичников, брюшины или маточных труб

Критерии включения:

• Возраст не менее 18 лет
• У пациентов должен быть подтвержденный гистологически или цитологически эпителиальный рак яичников, брюшины или фаллопиевых труб с гистопатологическим диагнозом серозной, светлоклеточной, эндометриоидной, муцинозной карциномы или карциносаркомы.

• Наличие платинорезистентного заболевания, определяемого как:

  1. Прогрессирование заболевания в течение 6 месяцев после последней платиносодержащей химиотерапии, ИЛИ
  2. Пациенты с непереносимостью дальнейшей платиносодержащей терапии.
• CA125 > 2 × ВГН по оценке в местной лаборатории с помощью теста, одобренного по 501(k), на этапе скрининга.
• Общее состояние по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1

• Наличие оцениваемого или измеримого заболевания, определяемого как:

  a. Измеримое поражение по критериям RECIST v1.1

• Адекватная гематологическая функция, включая:

  1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) > 1 000/мм³
  2. Количество тромбоцитов > 50 000/мм³
  3. Гемоглобин > 8,5 г/дл
• Адекватная функция почек, включая расчетный клиренс креатинина > 60 мл/мин (Кокрофта-Голта) или прямое измерение с помощью 24-часового сбора мочи.

• Адекватная функция печени, включая:

  1. Общий билирубин < 1,5 × ВГН, за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть < 3 × ВГН
  2. Аспартатаминотрансфераза и аланинаминотрансфераза (АСТ и АЛТ) < 3 × ВГН; < 5 × ВГН при вовлечении печени опухолью.
• Ожидаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев без лечения.

• Участник должен быть готов пройти кор-биопсию или эксцизионную биопсию опухолевого очага

  1. Предварительная биопсия должна быть получена после завершения скрининговых процедур и не менее чем за 7 дней до инфузии клеток.
  2. Биопсия во время лечения должна быть выполнена на 28 день (±5 дней) после инфузии.
  3. Биопсия в конце лечения должна быть выполнена в течение 10 дней после прогрессирования заболевания или по любой другой причине прекращения лечения.

• Лица с детородным потенциалом (ЛДП), определяемые как сексуально зрелые лица, не перенесшие гистерэктомию, двустороннюю овариэктомию или перевязку маточных труб, или не находящиеся в естественной постменопаузе (аменорея после противоопухолевой терапии не исключает детородного потенциала) в течение как минимум 24 последовательных месяцев,

  1. Должны иметь отрицательный тест на беременность по сывороточному бета-хорионическому гонадотропину человека (β-ХГЧ), подтвержденный исследователем, на этапах скрининга и исходного визита.
  2. Должны согласиться воздерживаться от грудного вскармливания во время участия в исследовании и в течение как минимум 1 года после инфузии GB-5267.
  3. Должны согласиться использовать эффективные методы контрацепции при половых контактах, которые могут привести к беременности, без перерыва с момента инфузии до как минимум 1 года после инфузии GB-5267.
• Способность и готовность соблюдать график визитов исследования и все требования протокола.
• Участник должен понимать исследовательский характер данного исследования и подписать одобренную Независимым этическим комитетом/Институциональным наблюдательным советом письменную форму информированного согласия до проведения любых процедур, связанных с исследованием

Критерии исключения:

• Нарушения свертываемости крови и кровотечения:

  1. Недавнее значительное кровотечение, определяемое как наличие в анамнезе кровотечения степени ≥2 в течение 30 дней до скрининга.

  2. Параметры свертывания (оцененные на скрининге):

     • Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) >1,5 × ВГН. Исключение: участники, получающие терапевтический гепарин, могут быть допущены, если АЧТВ находится в пределах от 1,5 до 2,5 × ВГН.
     • Международное нормализованное отношение (МНО) >1,5. Исключение: участники, принимающие варфарин, допускаются, если МНО находится в пределах от 2,0 до 3,0 по двум последовательным измерениям, проведенным с интервалом 1-4 дня.

  3. Применение антикоагулянтов: текущее применение полных доз пероральных или парентеральных антикоагулянтов или тромболитических средств в терапевтических целях исключает участие. Профилактическая антикоагулянтная терапия (например, низкомолекулярный гепарин [НМГ] 40 мг/день) или применение антикоагулянтов для проходимости венозного доступа разрешены, если участник получает стабильную дозу в течение ≥4 недель без осложнений в виде кровотечений.

     2. Наличие в анамнезе или признаки тромботических или геморрагических нарушений в течение 3 месяцев до скрининга, включая цереброваскулярную аварию (ЦВА)/инсульт, транзиторную ишемическую атаку (ТИА) или субарахноидальное кровоизлияние.

• Известный анамнез или наличие клинически значимой патологии ЦНС (например, нелеченные или активные метастазы в головном мозге, эпилепсия, требующая постоянного лечения, инсульт или субарахноидальное кровоизлияние в течение 3 месяцев, тяжелые нейродегенеративные расстройства или психоз).
• Активное или клинически значимое аутоиммунное заболевание, требующее системной иммуносупрессии (например, >10 мг/день в эквиваленте преднизона или других иммунодепрессантов) в течение последних 6 месяцев.

Исключение: Пациенты со стабильными, хорошо контролируемыми аутоиммунными состояниями, включая, но не ограничиваясь:

• Сахарный диабет 1 типа на стабильной инсулинотерапии
• Гипотиреоз, контролируемый заместительной гормональной терапией
• Витилиго
• Разрешившаяся астма в детском возрасте
• Пациенты на низких дозах иммунодепрессантов (≤10 мг/день в эквиваленте преднизона) без недавних обострений

• Другие несистемные аутоиммунные состояния, признанные низкого риска по усмотрению главного исследователя (ГИ)

  • Любые связанные с лечением иммуноопосредованные НЯ от предыдущей иммунотерапии, которые не разрешились до исходного уровня или степени ≤1 по крайней мере за 3 месяца до включения.
  • Текущая системная бактериальная, вирусная или грибковая инфекция, не улучшающаяся, несмотря на соответствующую противомикробную терапию, или требующая внутривенного (в/в) введения противомикробных средств на этапе скрининга. Участники, получающие профилактические противомикробные средства, имеют право на участие при отсутствии активной инфекции.
  • Любая другая активная злокачественная опухоль в течение 2 лет до включения, за исключением адекватно пролеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или карциномы in situ (например, шейки матки, молочной железы).
  • Необходимость срочного вмешательства из-за масс-эффекта опухоли (например, кишечной непроходимости или значительной сосудистой компрессии), которое могло бы препятствовать соблюдению протокола.

  • Кардиологические исключения:

    1. Наличие в анамнезе застойной сердечной недостаточности III или IV класса, неишемической кардиомиопатии, нестабильной или плохо контролируемой стенокардии или события периферического артериального заболевания в течение 6 месяцев до включения.
    2. Эхокардиограмма или сцинтиграфия с множественными затворами (MUGA) с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <40%.
    3. Предыдущий инфаркт миокарда в течение 1 года до скрининга.
    4. Клинически значимая аритмия (например, атриовентрикулярная блокада II или III степени, пароксизмальная фибрилляция предсердий, требующая активного лечения, или ранее установленный кардиостимулятор/дефибриллятор).
    5. Любой анамнез миокардита.
    6. Признаки или симптомы активной стенокардии, аритмии или сердечной недостаточности. Умеренно-тяжелое клапанное заболевание, не подвергнутое хирургической коррекции, также исключается.
    7. Исходный уровень сывороточного тропонина выше институционального ВГН. Исключение: Незначительно повышенный тропонин допускается, если это разрешено кардиологом.
    8. Неадекватно контролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление >150 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление >100 мм рт. ст.).
    9. Известный анамнез гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии.
    10. Значительное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, требующая хирургического ремонта, недавний периферический артериальный тромбоз) в течение 6 месяцев до включения.
    11. Вовлечение перикарда в первичную злокачественную опухоль яичников.

  • Легочные и жидкость в третьем пространстве:

    1. Насыщение кислородом <92% на комнатном воздухе.
    2. Известный анамнез или признаки интерстициального заболевания легких (ИЗЛ) или активного неинфекционного пневмонита в течение последних 5 лет.
    3. Клинически значимая жидкость в третьем пространстве (перикардиальная, плевральная или перитонеальная), требующая повторного дренирования, или жидкость, дренированная для контроля симптомов в течение 28 дней до скрининга.
  • Любое серьезное, неконтролируемое заболевание (например, цирроз печени, недавняя значительная травма или тяжелое психическое заболевание), которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность участника или интерпретацию данных исследования.

  • Предыдущая или сопутствующая терапия:

    1. Лечение любой предыдущей терапией, направленной против MUC16.
    2. Предыдущая аллогенная трансплантация стволовых клеток.
    3. Получение любой клеточной или генной терапии.

    4. Запрещенные лекарственные средства относительно лейкафереза или исследуемого лечения:

       1. Стероиды: Терапевтические дозы (>10 мг/день в эквиваленте преднизона) в течение 72 часов до лейкафереза/инфузии GB-5267; физиологические заместительные дозы и местные/ингаляционные стероиды разрешены.
       2. Иммунодепрессанты: Любые нестероидные иммуносупрессивные препараты (например, циклоспорин, биологические ингибиторы ФНО) в течение 2 недель до лейкафереза.
       3. Антипролиферативная терапия: В течение 2 недель до лейкафереза.
       4. Лучевая терапия: В течение 2 недель до лейкафереза.

  • Введение живой вакцины:

    1. Получение живой вакцины в течение 30 дней до включения.

       • Инфекционные заболевания (ВИЧ, гепатит):

    2. Активная или неадекватно контролируемая инфекция гепатита A, B или C:

       1. Гепатит A: Положительный anti-HAV IgM исключает участие; положительный только anti-HAV IgG допускается.
       2. Гепатит B: Вакцинированные лица (положительный только HBsAb) имеют право на участие. Предыдущее воздействие (положительный HBcAb) допускается, если у участника неопределяемая ДНК HBV в течение ≥6 месяцев и он получает или завершил противовирусную профилактику.
       3. Гепатит C: Участники с положительным anti-HCV антителом должны иметь неопределяемую РНК HCV (ПЦР) в течение ≥6 месяцев.
       4. Участники, у которых антитела к гепатиту положительны, но ДНК/РНК отрицательны (например, из-за недавнего введения ВВИГ), могут быть допущены по усмотрению исследователя