Modèle Pharmacocinétique de l'Abémaciclib : Corrélation avec la Diarrhée Sévère comme Critère de Toxicité Principal chez les Patients Atteintes d'un Cancer du Sein Localisé Hormonodépendant (DOSABEMA)
Modèle pharmacocinétique de l'abémaciclib : corrélation avec la diarrhée sévère comme critère de toxicité principal chez les patientes atteintes d'un cancer du sein localisé positif aux récepteurs hormonaux
Des progrès remarquables ont récemment été réalisés dans le traitement du cancer du sein localement avancé, positif aux récepteurs hormonaux, HER2-négatif avec un risque élevé de récidive, grâce à l'ajout d'abémaciclib à l'hormonothérapie. Cette combinaison a conduit à une amélioration significative de la survie sans maladie invasive. Cependant, malgré le profil de sécurité acceptable de la combinaison, 38 % des patients présentent une diarrhée de grade 3 ou supérieur, et 23 % présentent une neutropénie de grade 3 ou supérieur. Cette toxicité peut entraîner l'arrêt prématuré du traitement, limitant les bénéfices de cette molécule. Comme pour toutes les thérapies orales, la pharmacocinétique de l'abémaciclib se situe à l'intersection de l'efficacité et de la toxicité et peut être modifiée par plusieurs facteurs externes.
Nous émettons l'hypothèse que la toxicité de l'abémaciclib est corrélée à ses niveaux plasmatiques et que sa concentration est modifiée par certaines caractéristiques des patients. À cette fin, nous proposons de développer un modèle pharmacocinétique de l'abémaciclib en utilisant une étude prospective, multicentrique, de dosage sanguin en vie réelle. Cette étude décrira la relation entre la concentration d'abémaciclib et la diarrhée et la neutropénie sévère, classées selon le CTCAE, ainsi que les interactions cliniques et médicamenteuses potentielles.
Nous espérons que ce modèle démontrera l'importance de surveiller les concentrations d'abémaciclib. Cela pourrait conduire à un essai thérapeutique dans lequel la dose d'abémaciclib est ajustée en fonction de la concentration pour limiter la toxicité tout en maintenant l'efficacité.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 4
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Céline ABONNEAU, Project manager
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Matthieu BAINAUD, MD
- Numéro de téléphone: 05 49 44 33 89
- E-mail: dosabema@chu-poitiers.fr
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion :
- Femmes âgées de ≥ 18 ans
- Présentant un cancer du sein de toutes histologies confondues
- Type Luminal A ou B avec récepteurs hormonaux positifs (expression > 10 % pour le récepteur des œstrogènes et/ou le récepteur de la progestérone) et HER2 négatif ou faible récepteur épidermique de croissance (selon la définition GEFPICS1)
- Stade 2 ou stade 3 selon la classification internationale, traduit dans la recommandation SENORIF
- Avoir subi une chirurgie d'exérèse complète (R0 sur la tumeur invasive et/ou sur l'entité canalaire in situ) après chimiothérapie néoadjuvante ou non
- Définies comme présentant un risque élevé de récidive selon l'étude Monarch-E, au diagnostic initial de la maladie : soit ≥ 4 ganglions lymphatiques axillaires atteints (atteinte ≥ N2), soit 1 à 3 ganglions lymphatiques axillaires atteints (atteinte ≥ N1) associés à un grade Elston Ellis 3 ou une tumeur ≥ 5 cm
- Initiation d'un traitement adjuvant par abémaciclib en association avec une hormonothérapie
- État général du patient (ECOG) entre 0 et 2
- Patients avec un nombre de neutrophiles (NCC) défini comme normal avant la première dose d'abémaciclib, c'est-à-dire un NCC absolu ≥ 1500/mm³ (≥ 1,5 × 10⁹/L) sans injection de facteur de stimulation des colonies de granulocytes (GCSF) dans les 15 jours précédant les analyses de laboratoire, ainsi qu'un nombre de plaquettes ≥ 100 000/mm³ et un taux d'hémoglobine ≥ 8 g/dL.
- Patient ayant la capacité psychologique et mentale de comprendre le protocole et de signer le formulaire de consentement de manière indépendante
- Doit être affilié au régime de sécurité sociale ou bénéficier d'une prise en charge par un tiers
- Avoir signé le formulaire de consentement de l'étude après avoir lu la notice d'information
Critères d'exclusion :
- Hypersensibilité à l'un des excipients listés dans la section 6.1 de la SPC de l'abémaciclib (Verzenios)
- Antécédent de traitement par un anti-CDK4/6 (palbociclib, ribociclib, abémaciclib) pour toute indication
- Antécédent de cancer invasif de toute histologie au cours des 2 dernières années, à l'exception des tumeurs cutanées superficielles, non considérées en rémission complète
- Présence d'une maladie colorectale fonctionnelle ou inflammatoire (maladie de Crohn, rectocolite hémorragique) entraînant une diarrhée chronique (définie par l'OMS comme au moins 3 selles par jour et/ou des selles liquides pendant au moins 1 mois)
- Patient ayant subi une gastrectomie totale ou souffrant d'un syndrome de l'intestin court
- Patient incapable de signer le formulaire de consentement pour des raisons sociétales (analphabétisme) ou somatiques (maladie du système nerveux central).
- Personnes bénéficiant d'une protection renforcée, à savoir les mineurs, les personnes privées de liberté par décision judiciaire ou administrative, les personnes séjournant dans un établissement de santé ou d'action sociale, les adultes sous protection légale, et enfin les patients en situation d'urgence.
- Femmes enceintes ou allaitantes, femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthodes contraceptives hautement efficaces (par exemple, contraception à double barrière) pendant le traitement et pendant au moins 3 semaines après l'arrêt du traitement (La durée de contraception requise pour les traitements concomitants, le cas échéant, doit également être prise en compte.)
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Patient traité avec de l'abemaciclib
Tous les nouveaux patients bénéficiant de l'ajout d'abémaciclib à l'hormonothérapie adjuvante et répondant aux critères d'inclusion peuvent être inclus dans l'étude. Cette étude à un seul bras implique que les patients inscrits subissent des analyses sanguines et remplissent des questionnaires auto-administrés à différents moments de leur traitement. |
Trois tubes de sang supplémentaires seront prélevés lors des examens biologiques de routine.
EQ-5D-5L
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Déterminer la relation entre la probabilité d’apparition d’un événement indésirable diarrhéique sévère et l’exposition plasmatique à l’abémaciclib et à ses métabolites chez les patientes atteintes d’un cancer du sein RH+HER2- à haut risque de récidive recevant un traitement adjuvant par abémaciclib
Délai: De l'inscription à 6 mois de traitement
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La probabilité de diarrhée sévère (grades 2, 3 et 4 selon CTCAE v5.0) survenant en fonction de l'exposition à l'abémaciclib et à ses métabolites (M2 et M20) sera caractérisée par un modèle mixte conjoint combinant des données longitudinales, pharmacocinétiques (type continu) et de toxicité (type survie).
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De l'inscription à 6 mois de traitement
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Déterminer la relation entre la survenue d'événements indésirables graves de neutropénie et l'exposition plasmatique à l'abémaciclib et ses métabolites chez les patientes atteintes d'un cancer du sein HR+, HER2- à haut risque de récidive recevant un traitement adjuvant par abémaciclib
Délai: De l'inscription à 6 mois de traitement
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La probabilité d'apparition d'une neutropénie sévère (grades 3 et 4 selon le CTCAE actuel) basée sur l'exposition à l'abémaciclib et à ses métabolites (M2 et M20) sera caractérisée par un modèle à effets mixtes conjoint combinant les données pharmacocinétiques longitudinales (type continu) et pharmacodynamiques (concentration de neutrophiles, type continu).
pharmacocinétique (type continu) et pharmacodynamique (concentration de neutrophiles, type continu).
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De l'inscription à 6 mois de traitement
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Développer un modèle à effets mixtes pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD) conjoint qui inclut des données sur les concentrations d'abémaciclib et de ses métabolites, les numérations de neutrophiles et les diarrhées sévères
Délai: De l'inclusion à 6 mois de traitement
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Le modèle PK/PD à effets mixtes a été validé à l'aide d'outils de diagnostic standard, tels que des graphiques de diagnostic d'ajustement des données, des contrôles prédictifs visuels, la précision de l'estimation et le rétrécissement.
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De l'inclusion à 6 mois de traitement
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Évaluer la fraction libre (fu) des concentrations d'abémaciclib à différents temps de traitement selon le protocole dans la population cible (uniquement au CHU de Poitiers)
Délai: De l'inscription à 6 mois de traitement
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Les concentrations libres d'abémaciclib ne seront mesurées que pour les patients inclus au CHU de Poitiers. La "fu" des concentrations d'abémaciclib sera modélisée dans le modèle PK/PD à effets mixtes et toute corrélation avec les covariants clinico-biologiques sera évaluée. Cette analyse exploratoire ne sera réalisée que sur les patients inclus au CHU de Poitiers pour des raisons techniques pré-analytiques. La technique n'a été validée que sur le spectromètre de masse du service de pharmacologie du CHU de Poitiers. |
De l'inscription à 6 mois de traitement
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Estimé)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Tumeurs par site
- Tumeurs
- Maladies de la peau
- Maladies du sein
- Maladies de la peau et du tissu conjonctif
- Tumeurs mammaires
- Qualité des soins de santé, accès et évaluation
- Techniques d'investigation
- Méthodes épidémiologiques
- Manipulation des échantillons
- Techniques de laboratoire clinique
- Techniques et procédures de diagnostic
- Diagnostic
- Perforation
- Procédures chirurgicales, opératoires
- Collecte de données
- Mécanismes d'évaluation des soins de santé
- Qualité des soins de santé
- Santé publique
- Environnement et santé publique
- Enquêtes et questionnaires
- Collection d'échantillons de sang
Autres numéros d'identification d'étude
- 2025-521696-31-00 (Ctis)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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