Étude du potentiel analgésique du (2R,6R)-HNK dans la douleur aiguë chez des volontaires sains
Contexte :
Les opioïdes sont souvent prescrits pour les douleurs aiguës et chroniques. Mais ces médicaments créent une dépendance et entraînent plus de 14 000 décès par surdose chaque année aux États-Unis. Les chercheurs souhaitent trouver de nouveaux médicaments qui soulagent la douleur sans être addictifs. Cette étude évaluera si une dose unique d'un médicament expérimental appelé (2R,6R)-hydroxynorkétamine (HNK) peut aider à réduire la douleur à court terme chez des adultes en bonne santé. La HNK est apparentée à la kétamine. Des études suggèrent que la HNK pourrait être aussi efficace que la kétamine pour réduire la douleur, mais avec moins d'effets secondaires. Dans cette étude, nous testerons comment la HNK affecte la douleur et les émotions. Les résultats pourraient nous aider à comprendre si la HNK a des effets analgésiques et comment elle agit dans le cerveau, ce qui pourrait éclairer de futurs traitements contre la douleur.
Objectif :
Tester un médicament à l'étude [(2R,6R)-hydroxynorkétamine (HNK)] pour traiter la douleur chez des personnes en bonne santé.
Éligibilité :
Personnes en bonne santé âgées de 18 à 60 ans.
Conception :
Jusqu'à 92 volontaires sains âgés de 18 à 60 ans, sans douleur chronique ni troubles psychiatriques, participeront à l'étude. L'étude se déroulera au Centre Clinique des NIH à Bethesda, dans le Maryland. La participation de chaque participant durera jusqu'à deux mois. L'étude globale devrait durer environ trois ans (36 mois).
L'étude comporte 2 parties.
Dans la partie 1, les participants auront jusqu'à 2 visites cliniques. Ils seront soumis à un dépistage et à des prélèvements sanguins pour vérifier leur éligibilité. Ils effectueront des tests sensoriels et subiront des IRM.
Les tests sensoriels impliquent d'évaluer des stimuli douloureux et non douloureux, notamment le contact avec une sonde chaude ou froide, des brosses ou des piqûres, et des pincements ou pressions.
Les participants éligibles subiront une imagerie cérébrale montrant l'activité du cerveau : pendant l'examen, ils évalueront la chaleur, entendront des sons agréables ou désagréables et visionneront des images désagréables ou agréables. Après la partie 1, les participants éligibles seront invités à la partie 2, qui comprend des séjours nocturnes aux NIH.
Dans la partie 2, les participants seront assignés à un groupe de traitement ou à un groupe sans traitement.
Le groupe de traitement effectuera 2 visites nocturnes de 2 nuits chacune. Les visites seront espacées de 1 à 3 semaines.
Lors d'une visite, les participants recevront la HNK. Pour l'autre, ils recevront un placebo. Un placebo ressemble exactement au médicament à l'étude mais ne contient aucun principe actif. La HNK et le placebo sont administrés via un tube inséré dans une veine du bras. Les tests sensoriels, prélèvements sanguins et IRM seront répétés à chaque visite. Les participants ne seront pas informés s'ils ont reçu le médicament ou le placebo à chaque visite.
Le groupe sans traitement effectuera 1 visite nocturne. Ils ne recevront ni le médicament ni le placebo. Les tests sensoriels, prélèvements sanguins et IRM seront répétés.
Les participants ne doivent pas consommer d'alcool, de drogues récréatives, ni prendre certains autres médicaments ou compléments alimentaires pendant l'étude.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Description de l'étude :
Il s'agit d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, en cross-over sur un seul site.
Cette étude expérimentale évaluera l'efficacité analgésique et les mécanismes d'une perfusion unique de 0,5 mg/kg de (2R,6R)-HNK, un activateur de la libération synaptique de glutamate. Nous émettons l'hypothèse que la perfusion de HNK provoquera une analgésie aiguë et durable et que le HNK modifiera les réponses cérébrales aux stimuli nociceptifs de manière spécifique à la douleur. Nous inclurons également un groupe témoin d'histoire naturelle (c'est-à-dire sans traitement) pour isoler les effets placebo. L'étude comprend des visites en hospitalisation et en ambulatoire.
Objectifs :
Objectif principal :
Évaluer la capacité du (2R,6R)-HNK, un activateur de la libération synaptique de glutamate, à réduire la douleur aiguë lors des tests sensoriels quantitatifs (TSQ). L'efficacité d'une perfusion unique de (2R,6R)-HNK sera comparée à celle d'un placebo dans un plan en cross-over.
Objectifs secondaires :
- Déterminer l'évolution temporelle de l'efficacité analgésique du (2R,6R)-HNK immédiatement après la perfusion, après 4-5 heures (1), et un jour plus tard par rapport au placebo, évaluée par le changement par rapport au niveau de base sur les résultats des TSQ.
- Évaluer les effets du (2R,6R)-HNK sur les réponses cérébrales nociceptives, évaluées par les réponses cérébrales à la stimulation thermique dans la Signature de Douleur Neurologique (NPS ; (2)) par rapport au placebo pendant l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf).
- Évaluer si les effets analgésiques du (2R,6R)-HNK sont spécifiques à la douleur, en comparant les effets du (2R,6R)-HNK par rapport au placebo sur l'activation neuronale liée à la douleur et sur l'activation neuronale liée aux émotions pendant l'IRMf.
- Évaluer l'ampleur de l'analgésie placebo en comparant la condition placebo à un groupe témoin d'histoire naturelle (sans traitement).
Critères d'évaluation :
Critère d'évaluation principal :
Évaluations des stimuli nociceptifs pendant les TSQ.
Critères d'évaluation secondaires :
- Évaluations des stimuli nociceptifs pendant les TSQ un jour après la perfusion.
- Scores aux questionnaires validés de douleur aiguë (Questionnaire de Douleur de McGill (3), Inventaire Bref de la Douleur (4), Impression Globale du Patient du Changement (5)).
- Expression du motif NPS basée sur la réponse IRMf à une stimulation douloureuse, par rapport à une stimulation non douloureuse.
- Activation IRMf en réponse à des images émotionnelles désagréables, par rapport à des images neutres.
- Incidence et nature des événements indésirables ; signes vitaux ; changements de poids et d'indice de masse corporelle (IMC) ; changements à l'examen physique ; évaluations des laboratoires cliniques ; électrocardiogramme (ECG).
Marqueurs de substitution de l'effet du médicament, de l'engagement de la cible et de la réponse analgésique :
- Changement dans les biomarqueurs périphériques, y compris le système nerveux autonome et la NPS.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Lauren Y Atlas, Ph.D.
- Numéro de téléphone: (301) 827-0214
- E-mail: lauren.atlas@nih.gov
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Xue S Davis
- Numéro de téléphone: (301) 827-8646
- E-mail: xue.davis@nih.gov
Lieux d'étude
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-
Maryland
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Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
-
Contact:
- NIH Clinical Center Office of Patient Recruitment (OPR)
- Numéro de téléphone: TTY dial 711 800-411-1222
- E-mail: ccopr@nih.gov
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Contact:
- Xue Davis
- Numéro de téléphone: (240) 671-2064
- E-mail: xue.davis@nih.gov
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
Accepte les volontaires sains
La description
- CRITÈRES D'INCLUSION :
Pour être éligible à participer à cette étude, un individu doit répondre à tous les critères suivants :
- Fourniture d'un formulaire de consentement éclairé signé et daté
- Déclaration de volonté de se conformer à toutes les procédures de l'étude et disponibilité pour la durée de l'étude
- Âgé de 18 à 60 ans
- En bonne santé générale attestée par les antécédents médicaux
- Capacité à prendre des médicaments par voie intraveineuse et volonté d'adhérer au régime (2R,6R)-HNK
- Pour les femmes en âge de procréer : Utilisation d'une contraception hautement efficace à partir de l'inclusion et accord pour utiliser une telle méthode pendant la participation à l'étude et pendant quatre semaines supplémentaires après la fin de la participation
- Pour les hommes en âge de procréer : Utilisation de préservatifs ou d'autres méthodes contraceptives efficaces à partir de l'inclusion, et pendant 90 jours supplémentaires après la fin de la participation
- Accord de respecter les Considérations sur le Mode de Vie tout au long de la durée de l'étude
- Capacité du participant à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
CRITÈRES D'EXCLUSION :
Un individu répondant à l'un des critères suivants sera exclu de la participation à cette étude :
- Utilisation actuelle de médicaments concomitants non autorisés.
- Présence de dispositifs ferromagnétiques ou de tout dispositif pouvant présenter un risque pour la sécurité de la procédure d'IRMf, y compris stimulateur cardiaque ou défibrillateur automatique implanté, pompe à insuline, métal ferromagnétique dans la cavité crânienne ou l'œil (par exemple, clip d'anévrisme, stimulateur neural implanté, implant cochléaire, corps étranger oculaire) et piercings corporels non amovibles.
- Grossesse ou allaitement.
- Présente une maladie aiguë ou chronique active cliniquement importante
- Antécédents de résultats cardiovasculaires cliniquement importants
Antécédents de maladie médicale grave, y compris mais sans s'y limiter aux systèmes corporels et organes suivants ou ceux qui, selon le jugement du chercheur principal et du chercheur médical conseiller, présentent un risque pour la capacité du participant à participer en toute sécurité à l'étude :
- Maladies hépatiques (par exemple, infection virale active de l'hépatite ou cirrhose du foie)
- Maladie cardiovasculaire (y compris cardiopathie ischémique, maladie coronarienne, insuffisance cardiaque congestive, hypertension mal contrôlée en raison du risque d'élévation supplémentaire de la pression artérielle et d'augmentation de la demande sur la fonction cardiaque due au médicament de l'étude)
- Rénal/urologique (par exemple, maladie rénale chronique ou lésion rénale aiguë, antécédents de dysfonction vésicale en raison du risque théorique de cystite induite par la kétamine)
- Endocrinologique (y compris le diabète en raison de son association avec une anomalie progressive de la microvascularisation et du système nerveux)
- Trouble du système nerveux central, maladie neuromusculaire ou autre trouble neurologique (par exemple, accident vasculaire cérébral, lésion cérébrale, pression intraoculaire élevée ou antécédents ou présence de maladies associées à une pression intracrânienne élevée).
- Maladie pulmonaire (par exemple, asthme, emphysème, bronchite chronique)
- Présente un signe vital, un ECG ou un résultat de laboratoire clinique cliniquement important.
- Présente une affection médicale majeure ou des antécédents médicaux qui, selon l'évaluation d'un clinicien, pourraient affecter la sensibilité à la chaleur, les seuils de douleur ou la somatosensation (par exemple, maladie de Raynaud, neuropathie périphérique ou trouble circulatoire)
- Présente une condition psychiatrique actuelle significative (y compris troubles de l'humeur, troubles anxieux ou troubles liés à l'utilisation de substances) ou a des antécédents de psychose, d'hospitalisation pour une condition de santé mentale ou d'épisodes psychiatriques récurrents.
- Présente une condition de douleur chronique actuelle ou a eu des douleurs chroniques dans le passé (condition douloureuse durant plus de six mois).
- Présente une condition dermatologique qui pourrait influencer la sensibilité cutanée telle que des cicatrices ou des brûlures, ou a un tatouage dans la région de test
- Incapacité de se conformer aux procédures de l'étude ou aux visites de suivi.
- Ceux présentant une anomalie sur une IRM structurelle.
- Individus gauchers (basé sur l'autodéclaration ou le score au questionnaire de latéralité).
- Les participants qui utilisent actuellement des drogues (à l'exception de la caféine, de la nicotine ou du cannabis) ne doivent pas avoir consommé de substances illicites ou de drogues d'abus connues dans les deux semaines précédant le dépistage et doivent avoir un test urinaire de dépistage de drogues négatif au départ et à chaque visite de recherche avant la perfusion. L'utilisation du cannabis est exclue si l'utilisation est quotidienne, ou si les participants sont incapables de s'abstenir pendant l'étude, ou si la fonction de la vie quotidienne est altérée par l'utilisation, tel que déterminé par un clinicien.
- Participants avec des antécédents de traumatisme crânien ayant entraîné une perte de conscience dépassant cinq minutes.
- Participants avec une hyperthyroïdie ou une hypothyroïdie clinique instable.
- Participants ayant eu une ou plusieurs crises sans étiologie claire et résolue.
Tests de laboratoire anormaux cliniquement significatifs spécifiquement définis par :
- Phosphatase alcaline (Alk Phos) > 150 U/L
- Alanine aminotransférase (ALT) >55 U/L
- Aspartate aminotransférase (AST) > 34 U/L
- Bilirubine totale (TB) > 1,2 mg/dL
- Bilirubine directe (DB) > 0,5 mg/dL
- 25-hydroxyvitamine D < 20 ng/mL
- Folates < 2 ng/mL
- Vitamine B12 < 200 pg/mL
- Test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
- Participants atteints de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) ou suspectés de COVID-19.
- Employé du NIH qui est subordonné/proche/collègue de tout investigateur du protocole.
- Incapacité de lire et de comprendre l'anglais. Les personnes ne parlant pas anglais ne seront pas éligibles car la plupart des instruments de surveillance et d'évaluation requis ne sont pas validés dans des langues autres que l'anglais.
- Les participants ne doivent pas utiliser de médicaments sur ordonnance ou en vente libre, y compris des médicaments en vente libre, des médicaments à base de plantes ou des compléments alimentaires dans les 14 jours ou 5 demi-vies, selon la période la plus longue, avant l'administration du médicament.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Science basique
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation croisée
- Masquage: Quadruple
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: (2R,6R)-HNK
Les participants reçoivent une perfusion intraveineuse unique de (2R,6R)-hydroxynorkétamine (HNK) à une dose de 0,5 mg/kg sur environ 40 minutes lors d'une visite de recherche en hospitalisation.
Les réponses à la douleur et l'activité cérébrale sont évaluées avant et après la perfusion à l'aide de tests sensoriels quantitatifs (QST) et de l'IRM fonctionnelle (IRMf).
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Métabolite expérimental non opioïde de la kétamine administré en perfusion intraveineuse unique à une dose de 0,5 mg/kg sur environ 40 minutes pour évaluer les effets analgésiques dans la douleur expérimentale aiguë.
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Aucune intervention: Pas de traitement<TAB>
Les participants ne reçoivent pas de perfusion médicamenteuse ou de placebo.
Ils subissent des tests de douleur et des évaluations d'imagerie de référence et de suivi pour caractériser l'évolution naturelle des réponses à la douleur et isoler les effets placebo.
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Comparateur placebo: Placebo
Les participants reçoivent une perfusion intraveineuse unique de placebo (solution saline) correspondant en volume et en durée de perfusion (environ 40 minutes) au médicament actif.
La douleur et les réponses cérébrales sont évaluées en utilisant les mêmes procédures que dans la condition expérimentale.
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Solution saline intraveineuse correspondant en volume et en calendrier d'administration au médicament actif, administrée en une seule perfusion d'environ 40 minutes.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Évaluations de la douleur pendant les tests sensoriels quantitatifs (QST)
Délai: 3-5 heures après la perfusion
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Modification des évaluations de l'intensité de la douleur en réponse à des stimuli nociceptifs induits expérimentalement lors d'un test sensoriel quantitatif (QST), comparant l'hydroxynorkétamine (2R,6R) (HNK) à un placebo dans un essai croisé randomisé en double aveugle, en contrôlant la sensibilité à la douleur de base.
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3-5 heures après la perfusion
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Sécurité et tolérabilité
Délai: De la perfusion jusqu'à la fin de la participation à l'étude (jusqu'à 2 mois)
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Incidence et nature des événements indésirables ; modifications des signes vitaux, du poids et de l'indice de masse corporelle, résultats de l'examen physique, résultats des examens de laboratoire clinique et paramètres de l'électrocardiogramme (ECG) après HNK par rapport au placebo.
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De la perfusion jusqu'à la fin de la participation à l'étude (jusqu'à 2 mois)
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Collaborateurs et enquêteurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Lauren Y Atlas, Ph.D., National Center for Complementary and Integrative Health (NCCIH)
Publications et liens utiles
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Estimé)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 10002520
- 002520-AT
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Description du régime IPD
Délai de partage IPD
Critères d'accès au partage IPD
Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD
- PROTOCOLE D'ÉTUDE
- SÈVE
- CIF
- ANALYTIC_CODE
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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