Investigação do Potencial Analgésico do (2R,6R)-HNK na Dor Aguda em Voluntários Saudáveis
Investigação do Potencial Analgésico de (2R,6R)-HNK na Dor Aguda em Voluntários Saudáveis
Contexto:
Os fármacos opioides são frequentemente prescritos para dores agudas e crónicas. Mas estes fármacos são viciantes e levam a mais de 14.000 mortes por overdose nos Estados Unidos todos os anos. Os investigadores querem encontrar novos fármacos que aliviem a dor mas não sejam viciantes. Este estudo testará se uma dose única de um fármaco experimental chamado (2R,6R)-hidroxinorketamina (HNK) pode ajudar a reduzir a dor a curto prazo em adultos saudáveis. A HNK está relacionada com a ketamina. Estudos sugerem que a HNK pode ser tão eficaz como a ketamina na redução da dor, mas pode ter menos efeitos secundários. Neste estudo, testaremos como a HNK afeta a dor e a emoção. Os resultados deste estudo podem ajudar-nos a compreender se a HNK tem efeitos analgésicos e como funciona no cérebro, o que poderá informar futuros tratamentos da dor.
Objetivo:
Testar um fármaco de estudo [(2R,6R)-hidroxinorketamina (HNK)] para tratar a dor em pessoas saudáveis.
Elegibilidade:
Pessoas saudáveis com idades entre 18 e 60 anos.
Desenho:
Até 92 voluntários saudáveis entre os 18 e os 60 anos sem dor crónica ou condições psiquiátricas participarão no estudo. O estudo terá lugar no NIH Clinical Center em Bethesda, Maryland. O envolvimento de cada participante durará até dois meses. Espera-se que o estudo global dure cerca de três anos (36 meses).
O estudo tem 2 partes.
Na parte 1, os participantes terão até 2 visitas à clínica. Serão rastreados e farão colheitas de sangue para garantir que são elegíveis para o estudo. Realizarão testes sensoriais e farão exames de ressonância magnética.
Os testes sensoriais envolvem avaliar estímulos dolorosos e não dolorosos, incluindo ser tocado com uma sonda quente ou fria, escovas ou picadas, e beliscões ou apertões.
Os participantes elegíveis farão um exame de imagem que mostra a atividade cerebral: durante o exame, avaliarão o calor, ouvirão sons agradáveis ou desagradáveis e visualizarão imagens desagradáveis ou agradáveis. Após completar a parte 1, os participantes elegíveis serão convidados para a parte 2, que inclui estadias noturnas no NIH.
Na parte 2, os participantes serão atribuídos a um grupo de tratamento ou a um grupo sem tratamento.
O grupo de tratamento terá 2 visitas noturnas de 2 noites cada. As visitas estarão separadas por 1 a 3 semanas.
Numa visita, os participantes receberão HNK. Na outra, receberão um placebo. Um placebo parece exatamente como o fármaco de estudo, mas não contém medicamento. A HNK e o placebo são administrados através de um tubo inserido numa veia do braço. Os testes sensoriais, as colheitas de sangue e os exames de ressonância magnética serão repetidos em cada visita. Aos participantes não será dito se receberam o fármaco ou o placebo em cada visita.
O grupo sem tratamento terá 1 visita noturna. Não receberão o fármaco nem o placebo. Os testes sensoriais, as colheitas de sangue e os exames de ressonância magnética serão repetidos.
Os participantes não podem beber álcool, usar drogas recreativas ou tomar certos outros medicamentos ou suplementos durante o estudo.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Descrição do Estudo:
Este é um estudo randomizado, duplamente cego, controlado por placebo, de cruzamento único.
Este estudo experimental avaliará a eficácia analgésica e os mecanismos de uma única infusão de 0,5 mg/kg de (2R,6R)-HNK, um potenciador da libertação sináptica de glutamato. Hipotetizamos que a infusão de HNK induzirá analgesia aguda e duradoura e que o HNK alterará as respostas cerebrais a estímulos nocivos de forma específica para a dor. Também incluiremos um grupo de controlo de história natural (ou seja, Sem Tratamento) para isolar os efeitos placebo. O estudo inclui visitas hospitalares e ambulatórias.
Objetivos:
Objetivo Primário:
Avaliar a capacidade do (2R,6R)-HNK, um potenciador da libertação sináptica de glutamato, em reduzir a dor aguda durante testes sensoriais quantitativos (QST). A eficácia de uma única infusão de (2R,6R)-HNK será comparada com placebo num desenho de cruzamento.
Objetivos Secundários:
- Determinar a evolução temporal da eficácia analgésica do (2R,6R)-HNK imediatamente após a infusão, após 4-5 horas (1) e um dia depois, em comparação com placebo, conforme avaliado pela alteração em relação à linha de base nos resultados do QST.
- Avaliar os efeitos do (2R,6R)-HNK nas respostas cerebrais nociceptivas, conforme avaliado pelas respostas cerebrais à estimulação térmica na Assinatura Neurológica da Dor (NPS; (2)) em comparação com placebo durante ressonância magnética funcional (fMRI).
- Avaliar se os efeitos analgésicos do (2R,6R)-HNK são específicos para a dor, comparando os efeitos do (2R,6R)-HNK em relação ao placebo na ativação neural relacionada com a dor e na ativação neural relacionada com emoções durante a aquisição de fMRI.
- Avaliar a magnitude da analgesia placebo comparando a condição placebo com um grupo de controlo de história natural (Sem Tratamento).
Pontos Finais:
Ponto Final Primário:
Classificações de estímulos nociceptivos durante QST.
Pontos Finais Secundários:
- Classificações de estímulos nociceptivos durante QST um dia após a infusão.
- Pontuações em questionários validados de dor aguda (Questionário de Dor McGill (3), Inventário Breve de Dor (4), Impressão Global de Mudança do Doente (5)).
- Expressão do padrão NPS baseada na resposta fMRI a estímulos dolorosos, em relação a não dolorosos.
- Ativação fMRI em resposta a imagens emocionais desagradáveis, em relação a neutras.
- Incidência e natureza de eventos adversos; sinais vitais; alterações de peso e índice de massa corporal (IMC); alterações no exame físico; avaliações laboratoriais clínicas; Eletrocardiograma (ECG).
Marcadores Substitutos de Efeito do Fármaco, Envolvimento do Alvo e Resposta Analgésica:
-Alteração em biomarcadores periféricos, incluindo sistema nervoso autónomo e NPS.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Lauren Y Atlas, Ph.D.
- Número de telefone: (301) 827-0214
- E-mail: lauren.atlas@nih.gov
Estude backup de contato
- Nome: Xue S Davis
- Número de telefone: (301) 827-8646
- E-mail: xue.davis@nih.gov
Locais de estudo
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Maryland
-
Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
-
Contato:
- NIH Clinical Center Office of Patient Recruitment (OPR)
- Número de telefone: TTY dial 711 800-411-1222
- E-mail: ccopr@nih.gov
-
Contato:
- Xue Davis
- Número de telefone: (240) 671-2064
- E-mail: xue.davis@nih.gov
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
- CRITÉRIOS DE INCLUSÃO:
Para ser elegível para participar neste estudo, um indivíduo deve cumprir todos os seguintes critérios:
- Fornecimento de formulário de consentimento informado assinado e datado
- Declaração de disponibilidade para cumprir todos os procedimentos do estudo e disponibilidade para a duração do estudo
- Idade entre 18-60 anos
- Boa saúde geral conforme evidenciado pelo historial médico
- Capacidade de tomar medicação intravenosa e disponibilidade para aderir ao regime de (2R,6R)-HNK
- Para mulheres com potencial reprodutivo: Uso de contraceção altamente eficaz a partir do momento da inscrição e concordância em usar tal método durante a participação no estudo e por mais quatro semanas após o fim da participação
- Para homens com potencial reprodutivo: Uso de preservativos ou outros métodos contracetivos eficazes desde o momento da inscrição, e por mais 90 dias após o fim da participação
- Concordância em aderir às Considerações de Estilo de Vida durante toda a duração do estudo
- Capacidade do participante de compreender e disponibilidade para assinar um documento de consentimento informado por escrito
CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO:
Um indivíduo que cumpra qualquer um dos seguintes critérios será excluído da participação neste estudo:
- Uso atual de medicações concomitantes não permitidas.
- Presença de dispositivos ferromagnéticos ou quaisquer dispositivos que possam representar um risco relacionado com a segurança do procedimento de fMRI, incluindo pacemaker cardíaco implantado ou auto-desfibrilhador, bomba de insulina, metal ferromagnético na cavidade craniana ou olho (ex. clip de aneurisma, estimulador neural implantado, implante coclear, corpo estranho ocular) e piercings corporais não removíveis.
- Gravidez ou lactação.
- Tem uma doença aguda clinicamente importante ou doença crónica ativa
- Tem historial de quaisquer achados cardiovasculares clinicamente importantes
Tem historial de doença médica grave, incluindo mas não limitado aos seguintes sistemas corporais e órgãos ou aqueles que, na opinião do Investigador Principal e do Investigador Consultor Médico, representam um risco para a capacidade do participante de participar no estudo com segurança:
- Doenças hepáticas (ex. infeção viral de hepatite ativa ou cirrose do fígado)
- Doença cardiovascular (incluindo doença cardíaca isquémica, doença arterial coronária, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão mal controlada devido ao risco de maior elevação da pressão arterial e aumento da demanda na função cardíaca pelo medicamento do estudo)
- Renal/urológica (ex. doença renal crónica ou lesão renal aguda, historial de disfunção da bexiga devido ao risco teórico de cistite induzida por cetamina)
- Endocrinológica (incluindo diabetes devido à associação com anormalidade progressiva da microvasculatura e sistema nervoso)
- Perturbação do sistema nervoso central, doença neuromuscular ou outra doença neurológica (ex. acidente vascular cerebral, dano cerebral, pressão intraocular elevada ou historial ou presença de doenças associadas a pressão intracraniana elevada).
- Doença pulmonar (ex., asma, enfisema, bronquite crónica)
- Tem um sinal vital, ECG ou achado laboratorial clínico clinicamente importante.
- Tem uma condição médica major ou historial médico que, na avaliação de um clínico, possa afetar a sensibilidade ao calor, limiares de dor ou somatosensação (ex., doença de Raynaud, neuropatia periférica ou doença circulatória)
- Tem uma condição psiquiátrica atual significativa (incluindo perturbações do humor, perturbações de ansiedade ou perturbações por uso de substâncias) ou tem historial de psicose, hospitalização por uma condição de saúde mental ou episódios psiquiátricos recorrentes.
- Tem uma condição de dor crónica atual ou teve dor crónica no passado (condição dolorosa com duração superior a seis meses).
- Tem uma condição dermatológica que possa influenciar a sensibilidade cutânea como cicatrizes ou queimaduras, ou tem uma tatuagem na região de teste
- Incapacidade de cumprir os procedimentos do estudo ou visitas de seguimento.
- Aqueles com uma anormalidade numa ressonância magnética estrutural.
- Indivíduos que são canhotos (com base em auto-relato ou pontuação no questionário de lateralidade).
- Participantes que estão atualmente a usar drogas (exceto cafeína, nicotina ou canábis) não devem ter usado substâncias ilícitas ou drogas conhecidas de abuso nas duas semanas anteriores ao rastreio e devem ter um teste de urina negativo para drogas na linha de base e em cada visita de investigação antes da infusão. O uso de canábis é excludente se o uso for diário, ou se os participantes forem incapazes de se abster durante o estudo, ou se a função da vida diária for prejudicada pelo uso conforme determinado por um clínico.
- Participantes com historial de lesão na cabeça que resultou em perda de consciência superior a cinco minutos.
- Participantes com hipertiroidismo ou hipotiroidismo clínico instável.
- Participantes com uma ou mais convulsões sem uma etiologia clara e resolvida.
Testes laboratoriais anormais clinicamente significativos especificamente definidos por:
- Fosfatase alcalina (Alk Phos) > 150 U/L
- Alanina aminotransferase (ALT) >55 U/L
- Aspartato aminotransferase (AST) > 34 U/L
- Bilirrubina total (TB) > 1.2 mg/dL
- Bilirrubina direta (DB) > 0.5 mg/dL
- 25-hidroxivitamina D < 20 ng/mL
- Folato < 2ng/mL
- Vitamina B12 < 200 pg/mL
- Teste positivo para Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH).
- Participantes com Doença por Coronavírus 2019 (COVID-19) ou suspeita de COVID-19.
- Funcionário do NIH que é subordinado/familiar/colega de trabalho de qualquer investigador no protocolo.
- Incapacidade de ler e compreender inglês. Falantes não ingleses não serão elegíveis, uma vez que a maioria dos instrumentos de monitorização e avaliação necessários não são validados em línguas que não o inglês.
- Os participantes não podem usar quaisquer medicamentos prescritos ou não prescritos, incluindo medicamentos de venda livre, fitoterápicos ou suplementos alimentares dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes da administração do medicamento.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Ciência básica
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição cruzada
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: (2R,6R)-HNK
Os participantes recebem uma única infusão intravenosa de (2R,6R)-hidroxinorketamina (HNK) numa dose de 0,5 mg/kg ao longo de aproximadamente 40 minutos durante uma visita de investigação em regime de internamento.
As respostas à dor e a atividade cerebral são avaliadas antes e depois da infusão utilizando testes sensoriais quantitativos (QST) e ressonância magnética funcional (fMRI).
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Metabolito de cetamina experimental, não opioide, administrado como uma única perfusão intravenosa na dose de 0,5 mg/kg durante aproximadamente 40 minutos para avaliar os efeitos analgésicos na dor experimental aguda.
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Sem intervenção: Sem Tratamento<TAB>
Os participantes não recebem uma infusão de medicamento ou placebo.
Eles são submetidos a testes de dor e avaliações de imagem na linha de base e no acompanhamento para caracterizar a história natural das respostas à dor e isolar os efeitos placebo.
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Comparador de Placebo: Placebo
Os participantes recebem uma única infusão intravenosa de placebo (solução salina) correspondente em volume e duração da infusão (aproximadamente 40 minutos) ao fármaco ativo.
A dor e as respostas cerebrais são avaliadas utilizando os mesmos procedimentos da condição experimental.
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Solução salina intravenosa correspondente em volume e cronograma de administração ao fármaco ativo, administrada como uma única infusão durante aproximadamente 40 minutos.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Classificações de dor durante o teste sensorial quantitativo (QST)
Prazo: 3 a 5 horas após a infusão
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Alteração nas classificações da intensidade da dor em resposta a estímulos nociceptivos induzidos experimentalmente durante o teste sensorial quantitativo (QST), comparando (2R,6R)-hidroximorketamina (HNK) com placebo num desenho cruzado randomizado e duplamente cego, controlando a sensibilidade à dor basal.
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3 a 5 horas após a infusão
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Segurança e tolerabilidade
Prazo: Da infusão até ao final da participação no estudo (até 2 meses)
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Incidência e natureza de eventos adversos; alterações nos sinais vitais, peso e índice de massa corporal, achados do exame físico, resultados de exames laboratoriais clínicos e parâmetros do eletrocardiograma (ECG) após HNK em comparação com placebo.
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Da infusão até ao final da participação no estudo (até 2 meses)
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Colaboradores e Investigadores
Investigadores
- Investigador principal: Lauren Y Atlas, Ph.D., National Center for Complementary and Integrative Health (NCCIH)
Publicações e links úteis
Links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Estimado)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 10002520
- 002520-AT
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Os dados partilhados podem incluir variáveis demográficas, resultados de testes sensoriais quantitativos (QST), pontuações de questionários sobre dor, medidas autonómicas e medidas processadas derivadas de neuroimagem (por exemplo, expressão da Assinatura Neurológica da Dor e da Assinatura de Afeto Negativo).
Informação pessoalmente identificável (PII) não será partilhada.@@@@@@@@@@@@Os dados
poderão ficar disponíveis para outros investigadores através de repositórios de dados aprovados pelo NIH ou outros repositórios de dados abertos após anonimização.
A partilha de dados ocorrerá após a conclusão das análises primárias e a publicação dos resultados primários do estudo, sujeito a aprovações aplicáveis e acordos de utilização de dados.
Prazo de Compartilhamento de IPD
Critérios de acesso de compartilhamento IPD
Tipo de informação de suporte de compartilhamento de IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDO
- SEIVA
- CIF
- ANALYTIC_CODE
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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