Essai de Phase 1b/2 de l'AZA + APG1252 chez les patients atteints de LMA à haut risque

Critères d'inclusion :

1. Partie I, Phase d'introduction et Partie II, Cohorte A :

   Patients atteints de LAM en rechute et/ou réfractaire. Les patients atteints de SMD/LAM à haut risque ayant déjà reçu un traitement seront également inclus.

2. Partie II, Cohorte B

   Patients atteints de LAM nouvellement diagnostiquée, non traitée, des sous-types suivants :

   • LAM-M6 ou LAM-M7 selon la classification FAB ou présentant une différenciation érythroïde ou mégacaryocytaire selon la classification OMS 2022
   • SMD/LAM à haut risque avec différenciation érythroïde et sans traitement antérieur
   • LAM avec réarrangement de MECOM, y compris, mais sans s'y limiter, t(3;3), inv(3q), confirmé par caryotype conventionnel ou FISH pour le réarrangement de MECOM.
3. Âge ≥ 18 ans. En raison de l'absence de données actuelles sur le dosage ou les événements indésirables de l'APG1252 en association avec l'AZA chez les patients de moins de 18 ans, les enfants ne sont pas inclus dans cette étude pour le moment.

4. Fonction organique adéquate définie comme suit :

   Fonction hépatique (bilirubine < 2 mg/dL, AST et ALT < 3 x LSN - ou ≤ 5 x LSN si lié à l'atteinte leucémique). Fonction rénale (clairance de la créatinine estimée > 50 mL/min). Fraction d'éjection cardiaque connue > ou = 45 % au cours des 3 derniers mois.

5. Statut de performance ECOG ≤ 2.
6. Un test de grossesse urinaire négatif est requis dans la semaine précédant l'inclusion pour toutes les femmes en âge de procréer avant leur participation à cet essai.
7. Le patient doit être capable de comprendre les exigences de l'étude et de signer un consentement éclairé. Un consentement éclairé signé par le patient ou son représentant légal est requis avant son inclusion dans le protocole.

Les effets de l'APG1252 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les inhibiteurs de BCL-2/BCL-XL ainsi que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée dans l'étude et pendant toute la durée de la participation. (Se référer à la politique d'évaluation de la grossesse MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Cela inclut toutes les patientes, entre l'apparition des menstruations (dès l'âge de 8 ans) et 55 ans, sauf si la patiente présente un facteur d'exclusion applicable pouvant être l'un des suivants :

• Post-ménopausée (absence de menstruations pendant ≥ 12 mois consécutifs).
• Antécédents d'hystérectomie ou de salpingo-ovariectomie bilatérale.
• Insuffisance ovarienne (hormone folliculo-stimulante et œstradiol dans la plage ménopausique, ayant reçu une radiothérapie pelvienne totale).
• Antécédents de ligature des trompes bilatérale ou d'une autre procédure de stérilisation chirurgicale.

Les méthodes de contraception approuvées sont les suivantes : Contraception hormonale (pilules contraceptives, injection, implant, patch transdermique, anneau vaginal), dispositif intra-utérin (DIU), ligature des trompes ou hystérectomie, patient/partenaire après vasectomie, contraceptifs implantables ou injectables, et préservatifs plus spermicide. Ne pas avoir d'activité sexuelle pendant toute la durée de l'essai et la période de washout du médicament est une pratique acceptable ; cependant, l'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Si une femme devient enceinte ou soupçonne une grossesse pendant sa participation ou celle de son partenaire à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

Les hommes traités ou inclus dans ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation et pendant 4 mois après l'arrêt de l'administration de l'APG1252. Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.

Critères d'exclusion :

1. Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car l'agent utilisé dans cette étude a un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. En raison du risque potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère avec les agents chimiothérapeutiques, l'allaitement doit également être évité. Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée dans l'étude et pendant toute la durée de la participation. (Se référer à la politique d'évaluation de la grossesse MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Cela inclut toutes les patientes, entre l'apparition des menstruations (dès l'âge de 8 ans) et 55 ans, sauf si la patiente présente un facteur d'exclusion applicable pouvant être l'un des suivants :

   • Post-ménopausée (absence de menstruations pendant ≥ 12 mois consécutifs).
   • Antécédents d'hystérectomie ou de salpingo-ovariectomie bilatérale.
   • Insuffisance ovarienne (hormone folliculo-stimulante et œstradiol dans la plage ménopausique, ayant reçu une radiothérapie pelvienne totale).
   • Antécédents de ligature des trompes bilatérale ou d'une autre procédure de stérilisation chirurgicale.
2. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection active non contrôlée, insuffisance cardiaque congestive symptomatique (classe NYHA III ou IV), angine de poitrine instable, arythmie cardiaque cliniquement significative, ou maladie psychiatrique/situations sociales limitant la conformité aux exigences de l'étude.
3. Patient présentant une hypersensibilité documentée à l'un des composants du programme thérapeutique.
4. Les patients atteints de leucémie du SNC active et non contrôlée connue ne seront pas éligibles.
5. Les patients ayant déjà reçu un traitement avec un inhibiteur de BCL-XL ne seront pas éligibles.
6. Hommes et femmes en âge de procréer ne pratiquant pas la contraception. Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception avant l'entrée dans l'étude et pendant toute la durée de la participation.
7. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps VIH 1/2) sauf si l'ARN du VIH est indétectable par PCR.
8. Infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) nécessitant un traitement ou présentant un risque de réactivation du VHB. L'ADN du virus de l'hépatite B et l'ARN du VHC doivent être indétectables lors des tests. Le risque de réactivation du VHB est défini comme étant positif à l'antigène de surface de l'hépatite B ou positif aux anticorps anti-core de l'hépatite B. Les résultats de tests antérieurs obtenus dans le cadre des soins standards confirmant qu'un sujet est immunisé et non à risque de réactivation (c'est-à-dire antigène de surface de l'hépatite B négatif, anticorps de surface positif) peuvent être utilisés pour déterminer l'éligibilité et les tests n'ont pas besoin d'être répétés. Les sujets avec des résultats de sérologie antérieurs positifs doivent avoir des résultats de réaction en chaîne par polymérase négatifs. Les sujets dont le statut immunitaire est inconnu ou incertain doivent avoir des résultats confirmant leur statut immunitaire avant l'inclusion.