Estudo de Fase 1b/2 de AZA + APG1252 em Doentes com LMA de Alto Risco

Critérios de Inclusão:

1. Parte I, Fase de Introdução e Parte II, Coorte A:

   Doentes com LMA recidivante e/ou refratária. Doentes com SMD/LMA de alto risco que tenham recebido terapia prévia também serão incluídos.

2. Parte II, Coorte B

   Doentes com LMA recém-diagnosticada, não tratada, dos seguintes subtipos:

   • LMA-M6 ou LMA-M7 pela classificação FAB ou com diferenciação eritroide ou megacariocítica pela classificação WHO 2022
   • SMD/LMA de alto risco com diferenciação eritroide e sem terapia prévia
   • LMA com rearranjo MECOM, incluindo, mas não limitado a t(3;3), inv(3q), confirmado por cariótipo convencional ou FISH para rearranjo MECOM.
3. Idade ≥ 18 anos. Como atualmente não existem dados de dosagem ou eventos adversos sobre o uso de APG1252 em combinação com AZA em doentes <18 anos de idade, as crianças não estão incluídas neste estudo neste momento.

4. Função orgânica adequada conforme definido abaixo:

   Função hepática (bilirrubina < 2mg/dL, AST e ALT <3 x LSN - ou ≤5 x LSN se relacionado com envolvimento leucémico) Função renal (clearance de creatinina estimado > 50 mL/min). Fração de ejeção cardíaca conhecida de > ou = 45% nos últimos 3 meses.

5. Estado de desempenho ECOG de ≤ 2.
6. É necessário um teste de gravidez na urina negativo no prazo de 1 semana para todas as mulheres em idade fértil antes da inscrição neste ensaio.
7. O doente deve ter capacidade para compreender os requisitos do estudo e assinar o consentimento informado. É necessário um consentimento informado assinado pelo doente ou seu representante legal autorizado antes da sua inscrição no protocolo.

Os efeitos do APG1252 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os inibidores de BCL-2/BCL-XL, bem como outros agentes terapêuticos utilizados neste ensaio, são conhecidos por serem teratogénicos, mulheres em idade fértil e homens devem concordar em usar contraceção adequada (método hormonal ou de barreira de controlo de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. (Consulte a Política de Avaliação da Gravidez MD Anderson Política Institucional # CLN1114). Isto inclui todas as doentes do sexo feminino, entre o início da menstruação (a partir dos 8 anos de idade) e os 55 anos, a menos que a doente apresente um fator de exclusão aplicável, que pode ser um dos seguintes:

• Pós-menopausa (sem menstruação durante ≥ 12 meses consecutivos).
• História de histerectomia ou salpingo-ooforectomia bilateral.
• Insuficiência ovárica (Hormona Folículo-Estimulante e Estradiol na faixa menopáusica, que tenham recebido Radioterapia Pélvica Total).
• História de laqueação tubária bilateral ou outro procedimento de esterilização cirúrgica.

Os métodos aprovados de controlo de natalidade são os seguintes: Contraceção hormonal (ou seja, pílulas anticoncecionais, injeção, implante, adesivo transdérmico, anel vaginal), Dispositivo intrauterino (DIU), Laqueação tubária ou histerectomia, Sujeito/Parceiro pós-vasectomia, Contraceptivos implantáveis ou injetáveis, e preservativos mais espermicida. Não praticar atividade sexual durante a totalidade do ensaio e o período de eliminação do fármaco é uma prática aceitável; no entanto, a abstinência periódica, o método do ritmo e o método de retirada não são métodos aceitáveis de controlo de natalidade. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou o seu parceiro está a participar neste estudo, deve informar o seu médico assistente imediatamente.

Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contraceção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração de APG1252. Capacidade para compreender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critérios de Exclusão:

1. As mulheres grávidas estão excluídas deste estudo porque o agente utilizado neste estudo tem potencial para efeitos teratogénicos ou abortivos. Como existe um risco potencial de eventos adversos em bebés amamentados secundário ao tratamento da mãe com os agentes quimioterápicos, a amamentação também deve ser evitada. Mulheres em idade fértil e homens devem concordar em usar contraceção adequada (método hormonal ou de barreira de controlo de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. (Consulte a Política de Avaliação da Gravidez MD Anderson Política Institucional # CLN1114). Isto inclui todas as doentes do sexo feminino, entre o início da menstruação (a partir dos 8 anos de idade) e os 55 anos, a menos que a doente apresente um fator de exclusão aplicável, que pode ser um dos seguintes:

   • Pós-menopausa (sem menstruação durante ≥ 12 meses consecutivos).
   • História de histerectomia ou salpingo-ooforectomia bilateral.
   • Insuficiência ovárica (Hormona Folículo-Estimulante e Estradiol na faixa menopáusica, que tenham recebido Radioterapia Pélvica Total).
   • História de laqueação tubária bilateral ou outro procedimento de esterilização cirúrgica.
2. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a infeção ativa não controlada, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (Classe NYHA III ou IV), angina de peito instável, arritmia cardíaca clinicamente significativa, ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
3. Doente com hipersensibilidade documentada a qualquer um dos componentes do programa terapêutico.
4. Doentes com leucemia do SNC ativa, não controlada e conhecida não serão elegíveis.
5. Doentes com tratamento prévio com um inibidor de BCL-XL não serão elegíveis.
6. Homens e mulheres em idade fértil que não pratiquem contraceção. Mulheres em idade fértil e homens devem concordar em usar contraceção antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo.
7. História conhecida de infeção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH) (anticorpos VIH 1/2), a menos que o RNA do VIH seja indetetável por PCR.
8. Infeção ativa pelo vírus da hepatite B (VHB) ou vírus da hepatite C (VHC) que requer tratamento ou em risco de reativação do VHB. O DNA do vírus da hepatite B e o RNA do VHC devem ser indetetáveis nos testes. Em risco de reativação do VHB é definido como antigénio de superfície da hepatite B positivo ou anticorpo anti-núcleo da hepatite B positivo. Resultados de testes anteriores obtidos como parte dos cuidados padrão que confirmem que um sujeito é imune e não está em risco de reativação (ou seja, antigénio de superfície da hepatite B negativo, anticorpo de superfície positivo) podem ser usados para fins de elegibilidade e os testes não precisam de ser repetidos. Sujeitos com resultados de serologia positivos anteriores devem ter resultados negativos de reação em cadeia da polimerase. Sujeitos cujo estado imunitário seja desconhecido ou incerto devem ter resultados que confirmem o estado imunitário antes da inscrição.