高リスクAML患者を対象としたAZA + APG1252の第1b相／第2相試験

対象基準：

1. パートI、導入フェーズおよびパートII、コホートA：

   再発および/または難治性AMLの患者。既存治療歴のある高リスクMDS/AML患者も含む。

2. パートII、コホートB

   未治療、新規診断AML患者で、以下のサブタイプ：

   • FAB分類によるAML-M6またはAML-M7、またはWHO 2022分類による赤芽球系または巨核球系分化を有するもの
   • 赤芽球系分化を有する高リスクMDS/AMLで、未治療のもの
   • 従来の核型分析またはFISHによるMECOM再構成が確認されたAML（t(3;3)、inv(3q)などを含むがこれらに限定されない）
3. 年齢 ≥ 18歳。 18歳未満の患者におけるAPG1252とAZA併用療法の投与量や有害事象データが現時点で存在しないため、小児は本研究には含まれない。

4. 以下に定義する適切な臓器機能：

   肝機能（ビリルビン < 2mg/dL、ASTおよびALT < 3×ULN - または白血病浸潤に関連する場合は ≤ 5×ULN）腎機能（推算クレアチニンクリアランス > 50 mL/min）。 過去3ヶ月以内の確認された心臓駆出率 ≥ 45%

5. ECOG performance status ≤ 2。
6. 妊娠可能な女性全員に対し、試験登録前1週間以内に尿妊娠検査陰性が必要。
7. 患者は研究の要件を理解し、インフォームドコンセントに署名する能力を有すること。 患者または法的に認められた代理人による署名入りインフォームドコンセントが、プロトコルへの登録前に必要。

APG1252の発達中のヒト胎児への影響は不明。 この理由およびBCL-2/BCL-XL阻害剤ならびに本試験で使用される他の治療薬が催奇形性であることが知られているため、妊娠可能な女性および男性は、研究開始前および研究参加期間中に適切な避妊法（ホルモン法またはバリア法による避妊；禁欲）を使用することに同意しなければならない。 （妊娠評価方針 MD Anderson Institutional Policy # CLN1114を参照）。 これは、月経開始（8歳の早い時期から）から55歳までのすべての女性患者を含むが、以下の除外要因のいずれかを有する場合は除く：

• 閉経後（12ヶ月以上連続して月経なし）。
• 子宮摘出術または両側卵管卵巣摘出術の既往。
• 卵巣機能不全（閉経期範囲の卵胞刺激ホルモンおよびエストラジオール値、かつ骨盤全体放射線療法を受けた者）。
• 両側卵管結紮術または他の外科的不妊手術の既往。

承認された避妊法は以下の通り：ホルモン避妊（例：経口避妊薬、注射、インプラント、経皮パッチ、膣内リング）、子宮内避妊器具（IUD）、卵管結紮術または子宮摘出術、被験者/パートナーの精管切除後、インプラント可能または注射可能な避妊薬、コンドームと殺精子剤の併用。 試験全体および薬剤洗い出し期間中の性行為を行わないことは容認されるが、周期避妊法、リズム法、体外射精法は容認されない避妊法である。 女性が妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合、自身またはパートナーが本研究に参加中であるときは、直ちに主治医に報告すること。

本プロトコルで治療または登録される男性も、研究開始前、研究参加期間中、およびAPG1252投与終了後4ヶ月間、適切な避妊法を使用することに同意しなければならない。 書面によるインフォームドコンセント文書を理解し、署名する意思と能力。

除外基準：

1. 妊婦は、本研究で使用される薬剤に催奇形性または堕胎作用の可能性があるため除外される。 母親への化学療法剤投与に伴う看護乳児への有害事象の潜在的なリスクがあるため、授乳も避けるべきである。 妊娠可能な女性および男性は、研究開始前および研究参加期間中に適切な避妊法（ホルモン法またはバリア法による避妊；禁欲）を使用することに同意しなければならない。 （妊娠評価方針 MD Anderson Institutional Policy # CLN1114を参照）。 これは、月経開始（8歳の早い時期から）から55歳までのすべての女性患者を含むが、以下の除外要因のいずれかを有する場合は除く：

   • 閉経後（12ヶ月以上連続して月経なし）。
   • 子宮摘出術または両側卵管卵巣摘出術の既往。
   • 卵巣機能不全（閉経期範囲の卵胞刺激ホルモンおよびエストラジオール値、かつ骨盤全体放射線療法を受けた者）。
   • 両側卵管結紮術または他の外科的不妊手術の既往。
2. 管理されていない併存疾患、例：活動性の管理されていない感染症、症状のあるうっ血性心不全（NYHAクラスIIIまたはIV）、不安定狭心症、臨床的に有意な不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況。
3. 治療プログラムの構成要素のいずれかに対する過敏症が文書化されている患者。
4. 既知の活動性、管理されていないCNS白血病を有する患者は対象外。
5. BCL-XL阻害剤による既往治療歴のある患者は対象外。
6. 避妊を行わない妊娠可能年齢の男性および女性。 妊娠可能な女性および男性は、研究開始前および研究参加期間中に避妊法を使用することに同意しなければならない。
7. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の既知の既往（HIV 1/2抗体）がある場合、PCRでHIV RNAが検出されない場合を除く。
8. 治療を必要とする活動性B型肝炎ウイルス（HBV）またはC型肝炎ウイルス（HCV）感染、またはHBV再活性化のリスクがあるもの。 B型肝炎ウイルスDNAおよびHCV RNAは検査で検出されないこと。 HBV再活性化のリスクは、B型肝炎表面抗原陽性または抗B型肝炎コア抗体陽性と定義される。 標準治療の一部として得られた以前の検査結果で、被験者が免疫を有し再活性化のリスクがない（すなわち、B型肝炎表面抗原陰性、表面抗体陽性）ことが確認されている場合は、適格性の目的で使用可能であり、検査を繰り返す必要はない。 以前に陽性の血清学的結果があった被験者は、ポリメラーゼ連鎖反応結果が陰性でなければならない。 免疫状態が不明または不確実な被験者は、登録前に免疫状態を確認する結果が必要。