Fase1b/2-forsøg med AZA + APG1252 hos patienter med højrisiko AML

Inklusionskriterier:

1. Del I, indledningsfase og Del II, Kohorte A:

   Patienter med recidiverende og/eller refraktær AML. Patienter med højrisiko MDS/AML, der har fået tidligere behandling, vil også være inkluderet.

2. Del II, Kohorte B

   Patienter med ubehandlet, nyopdaget AML af følgende undertyper:

   • AML-M6 eller AML-M7 efter FAB eller med erythroid eller megakaryocyt differentiering efter WHO 2022-klassifikation
   • Højrisiko MDS/AML med erythroid differentiering og ingen tidligere behandling
   • AML med MECOM-omarrangering, inklusive, men ikke begrænset til t(3;3), inv(3q), bekræftet ved konventionel karyotype eller FISH for MECOM-omarrangering.
3. Alder ≥ 18 år.
   Da der ikke i øjeblikket er tilgængelige doserings- eller bivirkningsdata for brugen af APG1252 i kombination med AZA hos patienter <18 år, er børn ikke inkluderet i denne undersøgelse på nuværende tidspunkt.

4. Tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor:

   Leverfunktion (bilirubin < 2 mg/dL, AST og ALT <3 x øvre grænseværdi - eller ≤5 x øvre grænseværdi hvis relateret til leukæmiinvolvering) Nyrefunktion (estimeret kreatininclearance > 50 mL/min).
   Kendt hjertefrakktionsfraktion på ≥ 45% inden for de sidste 3 måneder

5. ECOG performance status ≤ 2.
6. En negativ urinsvangerskabstest kræves inden for 1 uge for alle kvinder i den fødedygtige alder før deltagelse i forsøget.
7. Patienten skal have evnen til at forstå kravene i undersøgelsen og underskrevet informeret samtykke.
   Et underskrevet informeret samtykke fra patienten eller hans/hendes lovlige repræsentant er påkrævet før inklusion i protokollen.

Virkningerne af APG1252 på den udviklende menneskelige foster er ukendte.
Af denne grund og fordi BCL-2/BCL-XL-hæmmere samt andre terapeutiske midler brugt i dette forsøg er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge sikker prævention (hormonel eller barriere præventionsmetode; afholdenhed) før studieindtræden og i løbet af studieperioden.
(Se Pregnancy Assessment Policy MD Anderson Institutional Policy # CLN1114).
Dette inkluderer alle kvindelige patienter, mellem menstruationsdebut (så tidligt som 8 års alderen) og 55 år, medmindre patienten har en anvendelig eksklusionsfaktor, som kan være en af følgende:

• Postmenopausal (ingen menstruation i ≥ 12 på hinanden følgende måneder).
• Historie med hysterektomi eller bilateral salpingo-oforektomi.
• Ovarieinsufficiens (follikelstimulerende hormon og østradiol i menopausale niveauer, der har modtaget hel pelvisstråleterapi).
• Historie med bilateral tubal ligatur eller en anden kirurgisk steriliseringsprocedure.

Godkendte præventionsmetoder er som følger: Hormonel prævention (f.eks. p-piller, indsprøjtning, implantat, transdermal plaster, vaginal ring), intrauterin spiral (IUD), tubal ligatur eller hysterektomi, patient/partner efter vasektomi, implanterbar eller injicerbar prævention, samt kondomer plus sæddræbende middel.
Ikke at udøve seksuel aktivitet i hele forsøgets varighed og udvaskningsperioden for lægemidlet er en acceptabel praksis; dog er periodisk afholdenhed, rytmemetoden og udtrækningsmetoden ikke acceptable præventionsmetoder.
Hvis en kvinde bliver gravid eller formoder, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i dette studie, skal hun straks informere sin behandlende læge.

Mænd behandlet eller inkluderet i denne protokol skal også acceptere at bruge sikker prævention før studiet, i løbet af studieperioden og i 4 måneder efter afslutning af APG1252-administration.
Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Eksklusionskriterier:

1. Gravide kvinder er ekskluderet fra dette studie, fordi det anvendte middel i dette studie har potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger.
   Da der er en potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn som følge af moderen behandling med kemoterapeutiske midler, bør amning også undgås.
   Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge sikker prævention (hormonel eller barriere præventionsmetode; afholdenhed) før studieindtræden og i løbet af studieperioden.
   (Se Pregnancy Assessment Policy MD Anderson Institutional Policy # CLN1114).
   Dette inkluderer alle kvindelige patienter, mellem menstruationsdebut (så tidligt som 8 års alderen) og 55 år, medmindre patienten har en anvendelig eksklusionsfaktor, som kan være en af følgende:

   • Postmenopausal (ingen menstruation i ≥ 12 på hinanden følgende måneder).
   • Historie med hysterektomi eller bilateral salpingo-oforektomi.
   • Ovarieinsufficiens (follikelstimulerende hormon og østradiol i menopausale niveauer, der har modtaget hel pelvisstråleterapi).
   • Historie med bilateral tubal ligatur eller en anden kirurgisk steriliseringsprocedure.
2. Ukontrolleret samtidig sygdom inklusive, men ikke begrænset til aktiv ukontrolleret infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens (NYHA klasse III eller IV), ustabil angina pectoris, klinisk signifikant hjertearytmi eller psykisk sygdom/sociale forhold, der ville begrænse overholdelse af studiekravene.
3. Patient med dokumenteret overfølsomhed over for nogen af komponenterne i behandlingsprogrammet.
4. Patienter med kendt aktiv, ukontrolleret CNS-leukæmi vil ikke være berettigede.
5. Patienter med tidligere behandling med en BCL-XL-hæmmer vil ikke være berettigede.
6. Mænd og kvinder i den fødedygtige alder, der ikke praktiserer prævention.
   Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge prævention før studieindtræden og i løbet af studieperioden.
7. Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion (HIV 1/2 antistoffer) medmindre HIV RNA er udetekterbar ved PCR.
8. Aktiv hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) infektion, der kræver behandling eller med risiko for HBV-reaktivering.
   Hepatitis B-virus DNA og HCV RNA skal være udetekterbar ved test.
   Risiko for HBV-reaktivering defineres som positiv for hepatitis B overfladeantigen eller anti-hepatitis B kernantistof positiv.
   Tidligere testresultater opnået som en del af standardpleje, der bekræfter, at en forsøgsperson er immun og ikke har risiko for reaktivering (dvs. hepatitis B overfladeantigen negativ, overfladeantistof positiv), kan anvendes til berettigelsesformål, og testene behøver ikke at gentages.
   Forsøgspersoner med tidligere positive serologiresultater skal have negative polymerasekædereaktionsresultater.
   Forsøgspersoner, hvis immunstatus er ukendt eller usikker, skal have resultater, der bekræfter immunstatus før inklusion.