Fase 1b/2-studie van AZA + APG1252 bij patiënten met hoogrisico AML

Inclusiecriteria:

1. Deel I, Lead-in fase en Deel II, Cohort A:

   Patiënten met recidiverend en/of refractair AML. Patiënten met hoog-risico MDS/AML die eerder therapie hebben gehad, worden ook geïncludeerd.

2. Deel II, Cohort B

   Patiënten met onbehandeld, nieuw gediagnosticeerd AML van de volgende subtypes:

   • AML-M6 of AML-M7 volgens FAB of met erythroïde of megakaryocytaire differentiatie volgens WHO 2022 classificatie.
   • Hoog-risico MDS/AML met erythroïde differentiatie en geen eerdere therapie.
   • AML met MECOM-herschikking, inclusief, maar niet beperkt tot t(3;3), inv(3q), bevestigd door conventionele karyotypering of FISH voor MECOM-herschikking.
3. Leeftijd ≥ 18 jaar. Omdat er momenteel geen doserings- of bijwerkingengegevens beschikbaar zijn over het gebruik van APG1252 in combinatie met AZA bij patiënten <18 jaar, worden kinderen op dit moment niet in deze studie opgenomen.

4. Voldoende orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

   Leverfunctie (bilirubine < 2mg/dL, AST en ALT <3 x ULN - of ≤5 x ULN indien gerelateerd aan leukemie-infiltratie). Nierfunctie (geschatte creatinineklaring > 50 mL/min). Bekende cardiale ejectiefractie van ≥ 45% in de afgelopen 3 maanden.

5. ECOG prestatiestatus van ≤ 2.
6. Een negatieve zwangerschapstest in urine is vereist binnen 1 week voor alle vrouwen in de vruchtbare leeftijd vóór inschrijving in deze studie.
7. De patiënt moet in staat zijn om de vereisten van de studie te begrijpen en een ondertekende geïnformeerde toestemming te geven. Een ondertekende geïnformeerde toestemming door de patiënt of zijn wettelijk vertegenwoordiger is vereist vóór inschrijving op het protocol.

De effecten van APG1252 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat bekend is dat BCL-2/BCL-XL-remmers evenals andere therapeutische middelen die in deze studie worden gebruikt teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen ermee instemmen adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode van geboortebeperking; onthouding) vóór studie-intrede en gedurende de deelname aan de studie. (Raadpleeg Pregnancy Assessment Policy MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dit omvat alle vrouwelijke patiënten, tussen het begin van de menstruatie (vanaf 8 jaar oud) en 55 jaar, tenzij de patiënt een toepasbare uitsluitingsfactor heeft, wat een van de volgende kan zijn:

• Postmenopauzaal (geen menstruatie gedurende ≥ 12 opeenvolgende maanden).
• Geschiedenis van hysterectomie of bilaterale salpingo-oöforectomie.
• Ovariumfalen (Follikelstimulerend Hormoon en Oestradiol in menopauzale range, die Whole Pelvic Radiation Therapy hebben ontvangen).
• Geschiedenis van bilaterale tubaligatie of een andere chirurgische sterilisatieprocedure.

Goedgekeurde methoden van anticonceptie zijn als volgt: Hormonale anticonceptie (bijv. anticonceptiepillen, injectie, implantaat, transdermale pleister, vaginale ring), Intra-uterien apparaat (spiraaltje), Tubaligatie of hysterectomie, Proefpersoon/Partner na vasectomie, Implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva, en condooms plus spermadodend middel. Geen seksuele activiteit gedurende de totale duur van de studie en de drug washout periode is een aanvaardbare praktijk; echter periodieke onthouding, de ritmemethode en de terugtrekkingsmethode zijn geen aanvaardbare methoden van anticonceptie. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner deelneemt aan deze studie, moet zij haar behandelend arts onmiddellijk informeren.

Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie vóór de studie, gedurende de deelname aan de studie en 4 maanden na voltooiing van APG1252-toediening. Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te ondertekenen.

Exclusiecriteria:

1. Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat het middel dat in deze studie wordt gebruikt potentieel teratogene of abortieve effecten heeft. Omdat er een potentieel risico is op bijwerkingen bij zogende zuigelingen als gevolg van de behandeling van de moeder met de chemotherapeutische middelen, moet borstvoeding ook worden vermeden. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode van geboortebeperking; onthouding) vóór studie-intrede en gedurende de deelname aan de studie. (Raadpleeg Pregnancy Assessment Policy MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dit omvat alle vrouwelijke patiënten, tussen het begin van de menstruatie (vanaf 8 jaar oud) en 55 jaar, tenzij de patiënt een toepasbare uitsluitingsfactor heeft, wat een van de volgende kan zijn:

   • Postmenopauzaal (geen menstruatie gedurende ≥ 12 opeenvolgende maanden).
   • Geschiedenis van hysterectomie of bilaterale salpingo-oöforectomie.
   • Ovariumfalen (Follikelstimulerend Hormoon en Oestradiol in menopauzale range, die Whole Pelvic Radiation Therapy hebben ontvangen).
   • Geschiedenis van bilaterale tubaligatie of een andere chirurgische sterilisatieprocedure.
2. Ongereguleerde intercurrente ziekte, inclusief maar niet beperkt tot actieve ongecontroleerde infectie, symptomatisch congestief hartfalen (NYHA Klasse III of IV), instabiele angina pectoris, klinisch significante hartritmestoornis, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studierequirements zouden beperken.
3. Patiënt met gedocumenteerde overgevoeligheid voor een van de componenten van het therapieprogramma.
4. Patiënten met bekende actieve, ongecontroleerde CNS leukemie komen niet in aanmerking.
5. Patiënten met eerdere behandeling met een BCL-XL-remmer komen niet in aanmerking.
6. Mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen anticonceptie gebruiken. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten instemmen met het gebruik van anticonceptie vóór studie-intrede en gedurende de deelname aan de studie.
7. Bekende geschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (HIV) infectie (HIV 1/2 antilichamen) tenzij HIV RNA ondetecteerbaar is door PCR.
8. Actieve hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) infectie die behandeling vereist of risico loopt op HBV-reactivering. Hepatitis B-virus DNA en HCV RNA moeten ondetecteerbaar zijn bij testen. Risico op HBV-reactivering wordt gedefinieerd als hepatitis B-oppervlakteantigeen positief of anti-hepatitis B-kernantilichaam positief. Eerdere testresultaten verkregen als onderdeel van standaardzorg die bevestigen dat een proefpersoon immuun is en geen risico loopt op reactivering (d.w.z. hepatitis B-oppervlakteantigeen negatief, oppervlakteantilichaam positief) kunnen worden gebruikt voor in aanmerking komende doeleinden en tests hoeven niet te worden herhaald. Proefpersonen met eerdere positieve serologie resultaten moeten negatieve polymerasekettingreactie resultaten hebben. Proefpersonen van wie de immuunstatus onbekend of onzeker is, moeten resultaten hebben die de immuunstatus bevestigen vóór inschrijving.