Fáze 1b/2 klinického hodnocení AZA + APG1252 u pacientů s AML s vysokým rizikem

Kritéria pro zařazení:

1. Část I, úvodní fáze a Část II, Kohorta A:

   Pacienti s relabujícím a/nebo refrakterním AML. Pacienti s vysokorizikovým MDS/AML, kteří již podstoupili předchozí léčbu, budou rovněž zařazeni.

2. Část II, Kohorta B

   Pacienti s neléčeným, nově diagnostikovaným AML následujících podtypů:

   • AML-M6 nebo AML-M7 podle FAB nebo s erythroidní nebo megakaryocytární diferenciací podle WHO klasifikace 2022
   • Vysokorizikový MDS/AML s erythroidní diferenciací a bez předchozí léčby
   • AML s MECOM přestavbou, včetně, ale ne omezeno na t(3;3), inv(3q), potvrzenou konvenční karyotypií nebo FISH pro MECOM přestavbu.
3. Věk ≥ 18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích použití APG1252 v kombinaci s AZA u pacientů <18 let, děti nejsou v této době do této studie zařazeny.

4. Adekvátní funkce orgánů, jak je definováno níže:

   Funkce jater (bilirubin < 2 mg/dL, AST a ALT <3 x ULN - nebo ≤5 x ULN, pokud souvisí s leukemickým postižením) Funkce ledvin (odhadovaná clearance kreatininu > 50 mL/min). Známá ejekční frakce srdce > nebo = 45 % v posledních 3 měsících.

5. ECOG výkonnostní stav ≤ 2.
6. U všech žen v reprodukčním věku je před zařazením do této studie vyžadován negativní těhotenský test z moči do 1 týdne.
7. Pacient musí mít schopnost porozumět požadavkům studie a podepsat informovaný souhlas. Před zařazením do protokolu je vyžadován podepsaný informovaný souhlas pacienta nebo jeho zákonného zástupce.

Účinky APG1252 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože inhibitory BCL-2/BCL-XL i další terapeutické látky používané v této studii jsou známé jako teratogenní, musí ženy v reprodukčním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda kontroly porodnosti; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. (Odkaz na Zásadu hodnocení těhotenství MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). To zahrnuje všechny pacientky, od začátku menstruace (již od 8 let věku) do 55 let, pokud se u pacientky nevyskytuje vylučující faktor, který může být jedním z následujících:

• Postmenopauza (žádná menstruace po dobu ≥ 12 po sobě jdoucích měsíců).
• Historie hysterektomie nebo bilaterální salpingooforektomie.
• Ovariální selhání (folikuly stimulující hormon a estradiol v menopauzálním rozmezí, které podstoupily radiační terapii celé pánve).
• Historie bilaterální tubální ligace nebo jiného chirurgického sterilizačního zákroku.

Schválené metody antikoncepce jsou následující: Hormonální antikoncepce (tj. antikoncepční pilulky, injekce, implantát, transdermální náplast, vaginální kroužek), nitroděložní tělísko (IUD), tubální ligace nebo hysterektomie, pacient/partner po vasektomii, implantovatelná nebo injekční antikoncepce a kondomy plus spermicid. Nezapojování se do sexuální aktivity po celou dobu trvání studie a období vylučování léku je přijatelná praxe; periodická abstinence, rytmická metoda a přerušovaná soulož však nejsou přijatelné metody antikoncepce. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, zatímco ona nebo její partner účastní této studie, měla by okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před studií, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po ukončení podávání APG1252. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria pro vyloučení:

1. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože látka používaná v této studii má potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Vzhledem k potenciálnímu riziku nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky chemoterapeutiky by mělo být také kojení vyloučeno. Ženy v reprodukčním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda kontroly porodnosti; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. (Odkaz na Zásadu hodnocení těhotenství MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). To zahrnuje všechny pacientky, od začátku menstruace (již od 8 let věku) do 55 let, pokud se u pacientky nevyskytuje vylučující faktor, který může být jedním z následujících:

   • Postmenopauza (žádná menstruace po dobu ≥ 12 po sobě jdoucích měsíců).
   • Historie hysterektomie nebo bilaterální salpingooforektomie.
   • Ovariální selhání (folikuly stimulující hormon a estradiol v menopauzálním rozmezí, které podstoupily radiační terapii celé pánve).
   • Historie bilaterální tubální ligace nebo jiného chirurgického sterilizačního zákroku.
2. Nekontrolované průběžné onemocnění včetně, ale ne omezeno na aktivní nekontrolovanou infekci, symptomatické kongestivní srdeční selhání (NYHA třída III nebo IV), nestabilní angina pectoris, klinicky významná srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie.
3. Pacient s prokázanou přecitlivělostí na kteroukoli složku léčebného programu.
4. Pacienti se známou aktivní, nekontrolovanou leukémií CNS nebudou způsobilí.
5. Pacienti s předchozí léčbou inhibitorem BCL-XL nebudou způsobilí.
6. Muži a ženy v reprodukčním věku, kteří nepoužívají antikoncepci. Ženy v reprodukčním věku a muži musí souhlasit s používáním antikoncepce před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii.
7. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (protilátky HIV 1/2), pokud není RNA HIV nedetekovatelná pomocí PCR.
8. Aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV), která vyžaduje léčbu, nebo riziko reaktivace HBV. DNA viru hepatitidy B a RNA HCV musí být při testování nedetekovatelné. Riziko reaktivace HBV je definováno jako pozitivita na povrchový antigen hepatitidy B nebo protilátky proti jádru hepatitidy B. Předchozí výsledky testů získané jako součást standardní péče, které potvrzují, že subjekt je imunní a není ohrožen reaktivací (tj. negativní povrchový antigen hepatitidy B, pozitivní povrchové protilátky), mohou být použity pro účely způsobilosti a testy není třeba opakovat. Subjekty s předchozími pozitivními sérologickými výsledky musí mít negativní výsledky polymerázové řetězové reakce. Subjekty, jejichž imunitní stav není znám nebo je nejistý, musí mít výsledky potvrzující imunitní stav před zařazením.