Фаза 1b/2 испытания AZA + APG1252 у пациентов с высокорисковым ОМЛ

Критерии включения:

1. Часть I, подготовительный этап и Часть II, Когорта A:

   Пациенты с рецидивирующим и/или рефрактерным ОМЛ. Пациенты с высоким риском МДС/ОМЛ, которые ранее получали терапию, также будут включены.

2. Часть II, Когорта B

   Пациенты с нелеченным, впервые диагностированным ОМЛ следующих подтипов:

   • ОМЛ-М6 или ОМЛ-М7 по классификации FAB или имеющие эритроидную или мегакариоцитарную дифференцировку по классификации ВОЗ 2022 года.
   • МДС/ОМЛ высокого риска с эритроидной дифференцировкой и без предшествующей терапии.
   • ОМЛ с перестройкой гена MECOM, включая, но не ограничиваясь t(3;3), inv(3q), подтвержденную стандартным кариотипированием или FISH-анализом на перестройку MECOM.
3. Возраст ≥ 18 лет. Поскольку в настоящее время отсутствуют данные о дозировании или нежелательных явлениях при использовании APG1252 в комбинации с AZA у пациентов <18 лет, дети в данное исследование на данный момент не включаются.

4. Адекватная функция органов, определенная ниже:

   Функция печени (билирубин < 2 мг/дл, АСТ и АЛТ < 3 x ВГН - или ≤ 5 x ВГН, если связано с лейкемическим поражением). Функция почек (расчетный клиренс креатинина > 50 мл/мин). Известная фракция выброса сердца > или = 45% в течение последних 3 месяцев.

5. Индекс работоспособности по ECOG ≤ 2.
6. Для всех женщин детородного потенциала требуется отрицательный тест на беременность по моче в течение 1 недели до включения в данное исследование.
7. Пациент должен иметь возможность понимать требования исследования и подписать информированное согласие. Подписанное информированное согласие пациента или его законного представителя требуется до включения в протокол.

Влияние APG1252 на развивающийся человеческий плод неизвестно. По этой причине, а также потому, что ингибиторы BCL-2/BCL-XL, а также другие терапевтические агенты, используемые в этом исследовании, как известно, являются тератогенными, женщины детородного потенциала и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля рождаемости; воздержание) до начала исследования и на протяжении всего периода участия в исследовании. (См. Политику оценки беременности MD Anderson, институциональную политику № CLN1114). Это включает всех пациенток женского пола, от начала менструаций (возможно с 8 лет) до 55 лет, если у пациентки не присутствует применимый исключающий фактор, который может быть одним из следующих:

• Постменопауза (отсутствие менструаций в течение ≥ 12 последовательных месяцев).
• Анамнез гистерэктомии или двусторонней сальпинго-овариэктомии.
• Яичниковая недостаточность (фолликулостимулирующий гормон и эстрадиол в постменопаузальном диапазоне, пациентки, получившие лучевую терапию на весь таз).
• Анамнез двусторонней перевязки маточных труб или другой процедуры хирургической стерилизации.

Одобренные методы контроля рождаемости следующие: Гормональная контрацепция (т.е. противозачаточные таблетки, инъекции, имплантаты, трансдермальный пластырь, вагинальное кольцо), внутриматочная спираль (ВМС), перевязка маточных труб или гистерэктомия, пациент/партнер после вазэктомии, имплантируемые или инъекционные контрацептивы, а также презервативы со спермицидом. Отказ от половой активности на весь период исследования и период выведения препарата является приемлемой практикой; однако периодическое воздержание, ритмический метод и метод прерванного полового акта не являются приемлемыми методами контроля рождаемости. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность, пока она или ее партнер участвует в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом лечащему врачу.

Мужчины, проходящие лечение или включенные в этот протокол, также должны согласиться использовать адекватную контрацепцию до исследования, на протяжении всего периода участия в исследовании и в течение 4 месяцев после завершения введения APG1252. Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие.

Критерии исключения:

1. Беременные женщины исключаются из этого исследования, потому что агент, используемый в этом исследовании, обладает потенциальным тератогенным или абортивным действием. Поскольку существует потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей вследствие лечения матери химиотерапевтическими агентами, грудное вскармливание также следует избегать. Женщины детородного потенциала и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля рождаемости; воздержание) до начала исследования и на протяжении всего периода участия в исследовании. (См. Политику оценки беременности MD Anderson, институциональную политику № CLN1114). Это включает всех пациенток женского пола, от начала менструаций (возможно с 8 лет) до 55 лет, если у пациентки не присутствует применимый исключающий фактор, который может быть одним из следующих:

   • Постменопауза (отсутствие менструаций в течение ≥ 12 последовательных месяцев).
   • Анамнез гистерэктомии или двусторонней сальпинго-овариэктомии.
   • Яичниковая недостаточность (фолликулостимулирующий гормон и эстрадиол в постменопаузальном диапазоне, пациентки, получившие лучевую терапию на весь таз).
   • Анамнез двусторонней перевязки маточных труб или другой процедуры хирургической стерилизации.
2. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, но не ограничиваясь активной неконтролируемой инфекцией, симптоматической застойной сердечной недостаточностью (NYHA класс III или IV), нестабильной стенокардией, клинически значимой сердечной аритмией или психическим заболеванием/социальными ситуациями, которые ограничивали бы соблюдение требований исследования.
3. Пациент с документально подтвержденной гиперчувствительностью к любому из компонентов терапевтической программы.
4. Пациенты с известным активным, неконтролируемым лейкозом ЦНС не будут иметь права на участие.
5. Пациенты с предшествующим лечением ингибитором BCL-XL не будут иметь права на участие.
6. Мужчины и женщины детородного потенциала, не практикующие контрацепцию. Женщины детородного потенциала и мужчины должны согласиться использовать контрацепцию до начала исследования и на протяжении всего периода участия в исследовании.
7. Известный анамнез инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2), если только РНК ВИЧ не определяется методом ПЦР.
8. Активная инфекция вируса гепатита B (HBV) или вируса гепатита C (HCV), требующая лечения, или риск реактивации HBV. ДНК вируса гепатита B и РНК HCV должны быть неопределяемыми при тестировании. Риск реактивации HBV определяется как положительный поверхностный антиген гепатита B или положительное антитело к ядерному антигену гепатита B. Предыдущие результаты тестов, полученные в рамках стандартной медицинской помощи, которые подтверждают, что субъект иммунен и не подвержен риску реактивации (т.е. поверхностный антиген гепатита B отрицательный, поверхностные антитела положительные), могут быть использованы для определения права на участие, и тесты не нужно повторять. Субъекты с предшествующими положительными результатами серологии должны иметь отрицательные результаты полимеразной цепной реакции. Субъекты, чей иммунный статус неизвестен или неопределен, должны иметь результаты, подтверждающие иммунный статус, до включения в исследование.