Badanie fazy 1b/2 z zastosowaniem AZA + APG1252 u pacjentów z AML wysokiego ryzyka

Kryteria włączenia:

1. Część I, faza wprowadzająca i Część II, Kohorta A:

   Pacjenci z nawrotowym i/lub opornym AML. Pacjenci z wysokiego ryzyka MDS/AML, którzy otrzymali wcześniejsze leczenie, również zostaną włączeni.

2. Część II, Kohorta B

   Pacjenci z nieleczonym, nowo rozpoznanym AML następujących podtypów:

   • AML-M6 lub AML-M7 według FAB lub posiadający różnicowanie erytroidalne lub megakariocytowe według klasyfikacji WHO 2022
   • Wysokiego ryzyka MDS/AML z różnicowaniem erytroidalnym i bez wcześniejszego leczenia
   • AML z rearanżacją MECOM, w tym, ale nie ograniczając się do t(3;3), inv(3q), potwierdzoną konwencjonalnym kariotypem lub FISH dla rearanżacji MECOM.
3. Wiek ≥ 18 lat. Ponieważ obecnie nie ma dostępnych danych dotyczących dawkowania lub zdarzeń niepożądanych dotyczących stosowania APG1252 w połączeniu z AZA u pacjentów <18 lat, dzieci nie są włączane do tego badania w tym czasie.

4. Prawidłowa funkcja narządów zgodnie z poniższą definicją:

   Funkcja wątroby (bilirubin < 2 mg/dL, AST i ALT <3 x ULN - lub ≤5 x ULN, jeśli związane z zajęciem białaczkowym) Funkcja nerek (szacowany klirens kreatyniny > 50 mL/min). Znana frakcja wyrzutowa serca > lub = 45% w ciągu ostatnich 3 miesięcy.

5. Stan sprawności ECOG ≤ 2.
6. Negatywny test ciążowy z moczu jest wymagany w ciągu 1 tygodnia dla wszystkich kobiet w wieku rozrodczym przed włączeniem do tego badania.
7. Pacjent musi mieć zdolność zrozumienia wymagań badania i podpisania świadomej zgody. Podpisana świadoma zgoda przez pacjenta lub jego prawnego przedstawiciela jest wymagana przed włączeniem do protokołu.

Wpływ APG1252 na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu oraz dlatego, że inhibitory BCL-2/BCL-XL, a także inne środki terapeutyczne stosowane w tym badaniu, są znane jako teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody kontroli urodzeń; abstynencji) przed rozpoczęciem badania i przez czas trwania udziału w badaniu. (Patrz Polityka oceny ciąży MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dotyczy to wszystkich pacjentek płci żeńskiej, od początku miesiączkowania (nawet od 8 roku życia) do 55 roku życia, chyba że pacjentka prezentuje odpowiedni czynnik wykluczający, który może być jednym z następujących:

• Po menopauzie (brak miesiączki przez ≥ 12 kolejnych miesięcy).
• Wywiad histerektomii lub obustronnej salpingo-ooforektomii.
• Niewydolność jajników (hormon folikulotropowy i estradiol w zakresie menopauzalnym, u pacjentek, które otrzymały radioterapię całej miednicy).
• Wywiad obustronnej podwiązania jajowodów lub innej procedury sterylizacji chirurgicznej.

Zatwierdzone metody kontroli urodzeń są następujące: Antykoncepcja hormonalna (tj. tabletki antykoncepcyjne, zastrzyk, implant, plaster przezskórny, pierścień dopochwowy), wkładka wewnątrzmaciczna (IUD), podwiązanie jajowodów lub histerektomia, podmiot/partner po wazektomii, implantowalne lub wstrzykiwalne środki antykoncepcyjne oraz prezerwatywy plus środki plemnikobójcze. Niepodejmowanie aktywności seksualnej przez cały czas trwania badania i okres wypłukiwania leku jest akceptowalną praktyką; jednak okresowa abstynencja, metoda rytmu i metoda cofania nie są akceptowalnymi metodami kontroli urodzeń. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner bierze udział w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować swojego lekarza prowadzącego.

Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu również muszą zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez czas trwania udziału w badaniu oraz przez 4 miesiące po zakończeniu podawania APG1252. Zdolność do zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

1. Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ środek stosowany w tym badaniu ma potencjał działania teratogennego lub poronnego. Ponieważ istnieje potencjalne ryzyko zdarzeń niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnie do leczenia matki środkami chemioterapeutycznymi, należy również unikać karmienia piersią. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody kontroli urodzeń; abstynencji) przed rozpoczęciem badania i przez czas trwania udziału w badaniu. (Patrz Polityka oceny ciąży MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dotyczy to wszystkich pacjentek płci żeńskiej, od początku miesiączkowania (nawet od 8 roku życia) do 55 roku życia, chyba że pacjentka prezentuje odpowiedni czynnik wykluczający, który może być jednym z następujących:

   • Po menopauzie (brak miesiączki przez ≥ 12 kolejnych miesięcy).
   • Wywiad histerektomii lub obustronnej salpingo-ooforektomii.
   • Niewydolność jajników (hormon folikulotropowy i estradiol w zakresie menopauzalnym, u pacjentek, które otrzymały radioterapię całej miednicy).
   • Wywiad obustronnej podwiązania jajowodów lub innej procedury sterylizacji chirurgicznej.
2. Niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym, ale nie ograniczając się do aktywnej niekontrolowanej infekcji, objawowej zastoinowej niewydolności serca (NYHA klasa III lub IV), niestabilnej dławicy piersiowej, klinicznie istotnej arytmii serca lub choroby psychicznej/sytuacji społecznych, które ograniczałyby zgodność z wymaganiami badania.
3. Pacjent z udokumentowaną nadwrażliwością na którykolwiek ze składników programu terapeutycznego.
4. Pacjenci ze znaną aktywną, niekontrolowaną białaczką OUN nie będą kwalifikowani.
5. Pacjenci z wcześniejszym leczeniem inhibitorem BCL-XL nie będą kwalifikowani.
6. Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie stosują antykoncepcji. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą zgodzić się na stosowanie antykoncepcji przed rozpoczęciem badania i przez czas trwania udziału w badaniu.
7. Znany wywiad zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2), chyba że RNA HIV jest niewykrywalne metodą PCR.
8. Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), które wymaga leczenia lub ryzyko reaktywacji HBV. DNA wirusa zapalenia wątroby typu B i RNA HCV muszą być niewykrywalne w badaniu. Ryzyko reaktywacji HBV definiuje się jako pozytywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B lub pozytywne przeciwciało anty-HBc. Wcześniejsze wyniki badań uzyskane w ramach standardowej opieki, które potwierdzają, że badany jest odporny i nie ma ryzyka reaktywacji (tj. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B ujemny, przeciwciało powierzchniowe dodatnie), mogą być wykorzystane do celów kwalifikowalności i badania nie muszą być powtarzane. Badani z wcześniejszymi pozytywnymi wynikami serologii muszą mieć ujemne wyniki reakcji łańcuchowej polimerazy. Badani, których status immunologiczny jest nieznany lub niepewny, muszą mieć wyniki potwierdzające status immunologiczny przed włączeniem.