Phase1b/2-Studie von AZA + APG1252 bei Patienten mit Hochrisiko-AML

Einschlusskriterien:

1. Teil I, Lead-in-Phase und Teil II, Kohorte A:

   Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem AML Patienten mit hochriskantem MDS/AML, die eine vorherige Therapie erhalten haben, werden ebenfalls eingeschlossen

2. Teil II, Kohorte B

   Patienten mit unbehandeltem, neu diagnostiziertem AML der folgenden Subtypen:

   • AML-M6 oder AML-M7 nach FAB oder mit erythroider oder megakaryozytärer Differenzierung nach WHO-Klassifikation 2022
   • Hochriskantes MDS/AML mit erythroider Differenzierung und ohne vorherige Therapie
   • AML mit MECOM-Rearrangement, einschließlich, aber nicht beschränkt auf t(3;3), inv(3q), bestätigt durch konventionelle Karyotypisierung oder FISH für MECOM-Rearrangement.
3. Alter ≥ 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder unerwünschten Ereignisdaten zur Anwendung von APG1252 in Kombination mit AZA bei Patienten <18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder zu diesem Zeitpunkt nicht in diese Studie eingeschlossen.

4. Adäquate Organfunktion wie nachfolgend definiert:

   Leberfunktion (Bilirubin < 2 mg/dL, AST und ALT <3 x ULN - oder ≤5 x ULN, wenn auf leukämische Beteiligung zurückzuführen) Nierenfunktion (geschätzte Kreatinin-Clearance > 50 mL/min). Bekannte Herz-Ejektionsfraktion von > oder = 45% innerhalb der letzten 3 Monate

5. ECOG-Leistungsstatus von ≤ 2.
6. Ein negativer Urin-Schwangerschaftstest ist innerhalb von 1 Woche für alle Frauen im gebärfähigen Alter vor der Einschreibung in diese Studie erforderlich.
7. Der Patient muss die Anforderungen der Studie verstehen und eine informierte Einwilligung unterzeichnet haben. Eine unterzeichnete informierte Einwilligung des Patienten oder seines gesetzlichen Vertreters ist vor der Einschreibung in das Protokoll erforderlich.

Die Auswirkungen von APG1252 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund und weil BCL-2/BCL-XL-Inhibitoren sowie andere in diesem Versuch verwendete Therapeutika als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer der Verwendung angemessener Kontrazeption (hormonelle oder Barrieremethode der Geburtenkontrolle; Abstinenz) vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme zustimmen. (Siehe Schwangerschaftsbewertungsrichtlinie MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dies schließt alle weiblichen Patienten zwischen dem Beginn der Menstruation (frühestens ab 8 Jahren) und 55 Jahren ein, es sei denn, der Patient weist einen anwendbaren Ausschlussfaktor auf, der einer der folgenden sein kann:

• Postmenopausal (keine Menstruation in ≥ 12 aufeinanderfolgenden Monaten).
• Anamnese von Hysterektomie oder bilateraler Salpingo-Oophorektomie.
• Ovarialinsuffizienz (Follikelstimulierendes Hormon und Östradiol im menopausalen Bereich, die eine Ganzbeckenbestrahlung erhalten haben).
• Anamnese von bilateraler Tubenligatur oder einem anderen chirurgischen Sterilisationsverfahren.

Genehmigte Methoden der Geburtenkontrolle sind: Hormonelle Kontrazeption (z.B. Antibabypillen, Injektion, Implantat, transdermales Pflaster, Vaginalring), Intrauterinpessar (IUP), Tubenligatur oder Hysterektomie, Proband/Partner nach Vasektomie, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva und Kondome plus Spermizid. Keine sexuelle Aktivität für die gesamte Dauer der Studie und der Medikamentenauswaschphase ist eine akzeptable Praxis; jedoch sind periodische Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Coitus-interruptus-Methode keine akzeptablen Methoden der Geburtenkontrolle. Sollte eine Frau während ihrer oder der Teilnahme ihres Partners an dieser Studie schwanger werden oder einen Schwangerschaftsverdacht haben, sollte sie ihren behandelnden Arzt sofort informieren.

Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder eingeschrieben werden, müssen ebenfalls der Verwendung angemessener Kontrazeption vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der APG1252-Verabreichung zustimmen. Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

1. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, weil das in dieser Studie verwendete Mittel potenziell teratogene oder abortive Wirkungen haben kann. Da ein potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen infolge der Behandlung der Mutter mit den Chemotherapeutika besteht, sollte auch das Stillen vermieden werden. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen der Verwendung angemessener Kontrazeption (hormonelle oder Barrieremethode der Geburtenkontrolle; Abstinenz) vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme zustimmen. (Siehe Schwangerschaftsbewertungsrichtlinie MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dies schließt alle weiblichen Patienten zwischen dem Beginn der Menstruation (frühestens ab 8 Jahren) und 55 Jahren ein, es sei denn, der Patient weist einen anwendbaren Ausschlussfaktor auf, der einer der folgenden sein kann:

   • Postmenopausal (keine Menstruation in ≥ 12 aufeinanderfolgenden Monaten).
   • Anamnese von Hysterektomie oder bilateraler Salpingo-Oophorektomie.
   • Ovarialinsuffizienz (Follikelstimulierendes Hormon und Östradiol im menopausalen Bereich, die eine Ganzbeckenbestrahlung erhalten haben).
   • Anamnese von bilateraler Tubenligatur oder einem anderen chirurgischen Sterilisationsverfahren.
2. Unkontrollierte Begleiterkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf aktive unkontrollierte Infektion, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III oder IV), instabile Angina pectoris, klinisch signifikante Herzrhythmusstörung oder psychische Erkrankung/soziale Situationen, die die Compliance mit den Studienanforderungen einschränken würden.
3. Patient mit dokumentierter Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile des Therapieprogramms.
4. Patienten mit bekannter aktiver, unkontrollierter ZNS-Leukämie sind nicht geeignet.
5. Patienten mit vorheriger Behandlung mit einem BCL-XL-Inhibitor sind nicht geeignet.
6. Männer und Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Kontrazeption praktizieren. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen der Verwendung von Kontrazeption vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme zustimmen.
7. Bekannte Anamnese einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV-1/2-Antikörper), es sei denn, die HIV-RNA ist durch PCR nicht nachweisbar.
8. Aktive Hepatitis-B-Virus (HBV)- oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion, die eine Behandlung erfordert oder Risiko für HBV-Reaktivierung. Hepatitis-B-Virus-DNA und HCV-RNA müssen bei der Testung nicht nachweisbar sein. Risiko für HBV-Reaktivierung ist definiert als Hepatitis-B-Oberflächenantigen positiv oder Anti-Hepatitis-B-Core-Antikörper positiv. Vorherige Testergebnisse, die im Rahmen der Standardversorgung erhalten wurden und bestätigen, dass ein Proband immun und nicht reaktivierungsgefährdet ist (z.B. Hepatitis-B-Oberflächenantigen negativ, Oberflächenantikörper positiv), können für die Zwecke der Eignung verwendet werden, und Tests müssen nicht wiederholt werden. Probanden mit vorherigen positiven Serologieergebnissen müssen negative Polymerase-Kettenreaktionsergebnisse haben. Probanden, deren Immunstatus unbekannt oder ungewiss ist, müssen Ergebnisse bestätigenden Immunstatus vor der Einschreibung haben.