Fase1b/2-studie av AZA + APG1252 hos pasienter med høyrisiko AML

Inklusjonskriterier:

1. Del I, innledningsfase og Del II, Kohort A:

   Pasienter med tilbakevendende og/eller refraktær AML. Pasienter med høyrisiko MDS/AML som har fått tidligere behandling vil også inkluderes.

2. Del II, Kohort B

   Pasienter med ubehandlet, nydiagnostisert AML av følgende undertyper:

   • AML-M6 eller AML-M7 etter FAB eller med erytroide eller megakaryocytære differensieringer etter WHO 2022-klassifiseringen
   • Høyrisiko MDS/AML med erytroide differensieringer og ingen tidligere behandling
   • AML med MECOM-omlegging, inkludert, men ikke begrenset til t(3;3), inv(3q), bekreftet ved konvensjonell karyotype eller FISH for MECOM-omlegging.
3. Alder ≥ 18 år. Fordi det ikke finnes doserings- eller bivirkningsdata for bruk av APG1252 i kombinasjon med AZA hos pasienter <18 år, inkluderes ikke barn i denne studien på nåværende tidspunkt.

4. Tilstrekkelig organfunksjon som definert nedenfor:

   Leverfunksjon (bilirubin < 2 mg/dL, AST og ALT < 3 x ULN – eller ≤ 5 x ULN hvis relatert til leukemisk involvering) Nyrefunksjon (estimert kreatininklarering > 50 mL/min). Kjent hjerteutstøtningsfraksjon på ≥ 45% innen de siste 3 månedene.

5. ECOG ytelsesstatus ≤ 2.
6. En negativ urinsvangerskapstest kreves innen 1 uke for alle kvinner i fruktbar alder før inkludering i denne studien.
7. Pasienten må ha evne til å forstå studiens krav og signert informert samtykke. Et signert informert samtykke fra pasienten eller deres lovlige representant kreves før inkludering i protokollen.

Effektene av APG1252 på den utviklende menneskelige fosteret er ukjente. Av denne grunn, og fordi BCL-2/BCL-XL-hemmere samt andre terapeutiske midler som brukes i denne studien er kjent for å være teratogene, må kvinner i fruktbar alder og menn samtykke i å bruke tilstrekkelig prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studieopptak og i løpet av studieperioden. (Se svangerskapsevaluering MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dette gjelder alle kvinnelige pasienter, mellom menarkes start (så tidlig som 8 års alder) og 55 år, med mindre pasienten har en aktuell eksklusjonsfaktor som kan være en av følgende:

• Postmenopausal (ingen menstruasjon i ≥ 12 påfølgende måneder).
• Historie med hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi.
• Ovarialsvikt (FSH og estradiol i menopausalt område, som har mottatt strålebehandling av hele bekkenet).
• Historie med bilateral tubal ligasjon eller annen kirurgisk steriliseringsprosedyre.

Godkjente prevensjonsmetoder er som følger: Hormonell prevensjon (f.eks. p-piller, injeksjon, implantat, transdermal plaster, vaginal ring), spiral, tubal ligasjon eller hysterektomi, pasient/partner post vasektomi, implanterbar eller injiserbar prevensjon, og kondomer pluss spermiedrepende middel. Å ikke delta i seksuell aktivitet i hele studieperioden og legemiddelutvaskingsperioden er akseptabel praksis; imidlertid er periodisk avholdenhet, rytmemetoden og uttrekksmetoden ikke akseptable prevensjonsmetoder. Dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.

Menn behandlet eller inkludert i denne protokollen må også samtykke i å bruke tilstrekkelig prevensjon før studien, i løpet av studieperioden og i 4 måneder etter fullført APG1252-administrasjon. Evne til å forstå og villighet til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Eksklusjonskriterier:

1. Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi middelet som brukes i denne studien har potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn som følge av behandlingen av moren med kjemoterapimidlene, bør også amming unngås. Kvinner i fruktbar alder og menn må samtykke i å bruke tilstrekkelig prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studieopptak og i løpet av studieperioden. (Se svangerskapsevaluering MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dette gjelder alle kvinnelige pasienter, mellom menarkes start (så tidlig som 8 års alder) og 55 år, med mindre pasienten har en aktuell eksklusjonsfaktor som kan være en av følgende:

   • Postmenopausal (ingen menstruasjon i ≥ 12 påfølgende måneder).
   • Historie med hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi.
   • Ovarialsvikt (FSH og estradiol i menopausalt område, som har mottatt strålebehandling av hele bekkenet).
   • Historie med bilateral tubal ligasjon eller annen kirurgisk steriliseringsprosedyre.
2. Ukontrollert samtidig sykdom inkludert, men ikke begrenset til aktiv ukontrollert infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt (NYHA klasse III eller IV), ustabil angina pectoris, klinisk signifikant hjerterytmeforstyrrelse, eller psykisk sykdom/sosiale forhold som vil begrense samsvar med studiekravene.
3. Pasient med dokumentert overfølsomhet mot noen av komponentene i behandlingsprogrammet.
4. Pasienter med kjent aktiv, ukontrollert CNS-leukemi vil ikke være kvalifisert.
5. Pasienter med tidligere behandling med en BCL-XL-hemmer vil ikke være kvalifisert.
6. Menn og kvinner i fruktbar alder som ikke bruker prevensjon. Kvinner i fruktbar alder og menn må samtykke i å bruke prevensjon før studieopptak og i løpet av studieperioden.
7. Kjent historie med menneskelig immunsviktvirus (HIV) infeksjon (HIV 1/2 antistoffer) med mindre HIV RNA er udetekterbar ved PCR.
8. Aktiv hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) infeksjon som krever behandling eller med risiko for HBV-reaktivering. HBV-DNA og HCV-RNA må være udetekterbar ved testing. Risiko for HBV-reaktivering defineres som positivt hepatitt B overflateantigen eller positiv anti-hepatitt B kjerneantistoff. Tidligere testresultater oppnådd som en del av standard behandling som bekrefter at en pasient er immun og ikke i risiko for reaktivering (dvs. negativt hepatitt B overflateantigen, positivt overflateantistoff) kan brukes for kvalifikasjonsformål, og testene trenger ikke gjentas. Pasienter med tidligere positive serologiresultater må ha negative polymerasekjedereaksjonsresultater. Pasienter hvis immunstatus er ukjent eller usikker må ha resultater som bekrefter immunstatus før inkludering.