Fas 1b/2-studie av AZA + APG1252 för patienter med högrisk AML

Inklusionskriterier:

1. Del I, infas och Del II, Kohort A:

   Patienter med återfallande och/eller refraktär AML. Patienter med högrisk MDS/AML som har fått tidigare behandling kommer också att inkluderas.

2. Del II, Kohort B

   Patienter med obehandlad, nydiagnostiserad AML av följande undertyper:

   • AML-M6 eller AML-M7 enligt FAB eller med erytroïd eller megakaryocytär differentiering enligt WHO 2022-klassificering
   • Högrisk MDS/AML med erytroïd differentiering och ingen tidigare behandling
   • AML med MECOM-omarrangemang, inklusive men inte begränsat till t(3;3), inv(3q), bekräftad av konventionell karyotyp eller FISH för MECOM-omarrangemang.
3. Ålder ≥ 18 år.
   Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av APG1252 i kombination med AZA hos patienter <18 år, inkluderas inte barn i denna studie vid denna tidpunkt.

4. Tillräcklig organfunktion enligt definition nedan:

   Leverfunktion (bilirubin < 2 mg/dL, AST och ALT <3 x ULN - eller ≤5 x ULN om relaterat till leukemisk involvering) Njursfunktion (beräknad kreatininclearance > 50 mL/min).
   Känd hjärtutstötningsfraktion av ≥ 45% inom de senaste 3 månaderna.

5. ECOG prestationsstatus ≤ 2.
6. Ett negativt urin graviditetstest krävs inom 1 vecka för alla kvinnor i fertil ålder innan de anmäler sig till denna studie.
7. Patienten måste ha förmåga att förstå studiens krav och ha undertecknat informerat samtycke.
   Ett undertecknat informerat samtycke från patienten eller hans/hennes lagliga företrädare krävs innan de anmäls till protokollet.

Effekterna av APG1252 på den utvecklande mänskliga fostret är okända.
Av denna anledning och eftersom BCL-2/BCL-XL-hämmare såväl som andra terapeutiska agens som används i denna studie är kända för att vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder och män samtycka till att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för födelsekontroll; avhållsamhet) före studieinträde och under hela studieperioden.
(Se Pregnancy Assessment Policy MD Anderson Institutional Policy # CLN1114).
Detta inkluderar alla kvinnliga patienter, mellan menstruationsdebut (så tidigt som 8 års ålder) och 55 år, såvida inte patienten har en tillämplig exkluderingsfaktor som kan vara en av följande:

• Postmenopausal (ingen menstruation under ≥ 12 på varandra följande månader).
• Anamnes på hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi.
• Ovariell svikt (follikelstimulerande hormon och östradiol i menopausala nivåer, som har fått helbäckenstrålbehandling).
• Anamnes på bilateral tubarligatur eller annan kirurgisk steriliseringsprocedur.

Godkända metoder för födelsekontroll är följande: Hormonell preventivmedel (t.ex. p-piller, injektion, implantat, transdermal plåster, vaginal ring), intrauterin spiral (IUD), tubarligatur eller hysterektomi, patient/partner post vasektomi, implanterbara eller injicerbara preventivmedel, och kondomer plus spermicid.
Att inte delta i sexuell aktivitet under hela studiens varaktighet och läkemedlets utsökningsperiod är en acceptabel praxis; dock är periodisk avhållsamhet, rytmmetoden och utdragningsmetoden inte acceptabla metoder för födelsekontroll.
Om en kvinna blir gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie, ska hon informera sin behandlande läkare omedelbart.

Män som behandlas eller anmäls till detta protokoll måste också samtycka till att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studieperioden och i 4 månader efter avslutad APG1252-behandling.
Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtyckesdokument.

Exklusionskriterier:

1. Gravida kvinnor exkluderas från denna studie eftersom det agens som används i denna studie har potential för teratogena eller abortframkallande effekter.
   Eftersom det finns en potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med kemoterapeutiska agens, bör amning också undvikas.
   Kvinnor i fertil ålder och män måste samtycka till att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för födelsekontroll; avhållsamhet) före studieinträde och under hela studieperioden.
   (Se Pregnancy Assessment Policy MD Anderson Institutional Policy # CLN1114).
   Detta inkluderar alla kvinnliga patienter, mellan menstruationsdebut (så tidigt som 8 års ålder) och 55 år, såvida inte patienten har en tillämplig exkluderingsfaktor som kan vara en av följande:

   • Postmenopausal (ingen menstruation under ≥ 12 på varandra följande månader).
   • Anamnes på hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi.
   • Ovariell svikt (follikelstimulerande hormon och östradiol i menopausala nivåer, som har fått helbäckenstrålbehandling).
   • Anamnes på bilateral tubarligatur eller annan kirurgisk steriliseringsprocedur.
2. Okontrollerad samtidig sjukdom inklusive, men inte begränsat till aktiv okontrollerad infektion, symptomatisk kongestiv hjärtsvikt (NYHA klass III eller IV), instabil angina pectoris, kliniskt signifikant hjärtarytmi, eller psykisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studie-kraven.
3. Patient med dokumenterad överkänslighet mot någon av komponenterna i terapiprogrammet.
4. Patienter med känd aktiv, okontrollerad CNS-leukemi kommer inte att vara berättigade.
5. Patienter med tidigare behandling med en BCL-XL-hämmare kommer inte att vara berättigade.
6. Män och kvinnor i fertil ålder som inte använder preventivmedel.
   Kvinnor i fertil ålder och män måste samtycka till att använda preventivmedel före studieinträde och under hela studieperioden.
7. Känd anamnes på humant immunbristvirus (HIV)-infektion (HIV 1/2-antikroppar) såvida inte HIV-RNA är odetekterbart med PCR.
8. Aktiv hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV)-infektion som kräver behandling eller risk för HBV-reaktivering.
   Hepatit B-virus-DNA och HCV-RNA måste vara odetekterbart vid testning.
   Risk för HBV-reaktivering definieras som hepatit B ytantigen-positiv eller anti-hepatit B kärnantikropp-positiv.
   Tidigare testresultat erhållna som en del av standardvård som bekräftar att en försöksperson är immun och inte löper risk för reaktivering (dvs. hepatit B ytantigen-negativ, ytantikropp-positiv) kan användas för berättigandeändamål och tester behöver inte upprepas.
   Försökspersoner med tidigare positiva serologiresultat måste ha negativa polymeraskedjereaktionsresultat.
   Försökspersoner vars immunstatus är okänd eller osäker måste ha resultat som bekräftar immunstatus innan anmälan.