Studio di Fase 1b/2 di AZA + APG1252 in Pazienti con AML ad Alto Rischio

Criteri di inclusione:

1. Parte I, Fase di lead-in e Parte II, Gruppo A:

   Pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA) recidivante e/o refrattaria. Saranno inclusi anche pazienti con sindrome mielodisplastica (MDS)/LMA ad alto rischio che hanno ricevuto una terapia precedente.

2. Parte II, Gruppo B

   Pazienti con LMA non trattata, di nuova diagnosi, dei seguenti sottotipi:

   • LMA-M6 o LMA-M7 secondo la classificazione FAB o con differenziazione eritroide o megacariocitica secondo la classificazione WHO 2022.
   • MDS/LMA ad alto rischio con differenziazione eritroide e nessuna terapia precedente.
   • LMA con riarrangiamento di MECOM, incluso, ma non limitato a, t(3;3), inv(3q), confermato mediante cariotipo convenzionale o FISH per riarrangiamento di MECOM.
3. Età ≥ 18 anni. Poiché al momento non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi relativi all'uso di APG1252 in combinazione con AZA in pazienti di età < 18 anni, i bambini non sono inclusi in questo studio in questo momento.

4. Funzione d'organo adeguata come definito di seguito:

   Funzione epatica (bilirubina < 2 mg/dL, AST e ALT < 3 volte il limite superiore della norma (ULN) - o ≤ 5 volte l'ULN se correlato a coinvolgimento leucemico). Funzione renale (clearance della creatinina stimata > 50 mL/min). Frazione di eiezione cardiaca nota > o = 45% negli ultimi 3 mesi.

5. Stato di performance ECOG ≤ 2.
6. Un test di gravidanza urinario negativo è richiesto entro 1 settimana per tutte le donne in età fertile prima dell'arruolamento in questo studio.
7. Il paziente deve avere la capacità di comprendere i requisiti dello studio e firmare il consenso informato. È richiesto un consenso informato firmato dal paziente o dal suo rappresentante legalmente autorizzato prima del suo arruolamento nel protocollo.

Gli effetti di APG1252 sul feto umano in sviluppo sono sconosciuti. Per questo motivo e poiché gli inibitori di BCL-2/BCL-XL, così come altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio, sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. (Fare riferimento alla Politica di Valutazione della Gravidanza MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Ciò include tutte le pazienti di sesso femminile, tra l'inizio delle mestruazioni (già a partire dagli 8 anni di età) e i 55 anni, a meno che la paziente non presenti un fattore di esclusione applicabile, che può essere uno dei seguenti:

• Postmenopausa (nessuna mestruazione per ≥ 12 mesi consecutivi).
• Storia di isterectomia o salpingo-ovariectomia bilaterale.
• Insufficienza ovarica (ormone follicolo-stimolante ed estradiolo nell'intervallo menopausale, che hanno ricevuto radioterapia pelvica totale).
• Storia di legatura delle tube bilaterale o altro intervento chirurgico di sterilizzazione.

I metodi di contraccezione approvati sono i seguenti: Contraccezione ormonale (es. pillola anticoncezionale, iniezione, impianto, cerotto transdermico, anello vaginale), dispositivo intrauterino (IUD), legatura delle tube o isterectomia, paziente/partner dopo vasectomia, contraccettivi impiantabili o iniettabili, e preservativi più spermicida. Non impegnarsi in attività sessuale per l'intera durata della sperimentazione e del periodo di washout del farmaco è una pratica accettabile; tuttavia, l'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo del coito interrotto non sono metodi accettabili di contraccezione. Se una donna rimane incinta o sospetta di essere incinta mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il medico curante.

Gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di APG1252. Capacità di comprendere e volontà di firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché l'agente utilizzato in questo studio ha il potenziale di effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio potenziale di eventi avversi nei neonati allattati al seno secondari al trattamento della madre con gli agenti chemioterapici, anche l'allattamento al seno dovrebbe essere evitato. Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. (Fare riferimento alla Politica di Valutazione della Gravidanza MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Ciò include tutte le pazienti di sesso femminile, tra l'inizio delle mestruazioni (già a partire dagli 8 anni di età) e i 55 anni, a meno che la paziente non presenti un fattore di esclusione applicabile, che può essere uno dei seguenti:

   • Postmenopausa (nessuna mestruazione per ≥ 12 mesi consecutivi).
   • Storia di isterectomia o salpingo-ovariectomia bilaterale.
   • Insufficienza ovarica (ormone follicolo-stimolante ed estradiolo nell'intervallo menopausale, che hanno ricevuto radioterapia pelvica totale).
   • Storia di legatura delle tube bilaterale o altro intervento chirurgico di sterilizzazione.
2. Malattia intercorrente non controllata, inclusa, ma non limitata a, infezione attiva non controllata, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classe NYHA III o IV), angina pectoris instabile, aritmia cardiaca clinicamente significativa, o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero l'aderenza ai requisiti dello studio.
3. Paziente con ipersensibilità documentata a uno qualsiasi dei componenti del programma terapeutico.
4. I pazienti con leucemia del sistema nervoso centrale (SNC) attiva e non controllata nota non saranno eleggibili.
5. I pazienti con trattamento precedente con un inibitore di BCL-XL non saranno eleggibili.
6. Uomini e donne in età fertile che non praticano la contraccezione. Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare la contraccezione prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio.
7. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2) a meno che l'RNA dell'HIV non sia non rilevabile mediante PCR.
8. Infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) che richiede trattamento o a rischio di riattivazione dell'HBV. Il DNA del virus dell'epatite B e l'RNA dell'HCV devono essere non rilevabili al test. A rischio di riattivazione dell'HBV è definito come antigene di superficie dell'epatite B positivo o anticorpo anti-nucleo dell'epatite B positivo. I risultati di test precedenti ottenuti come parte dello standard di cura che confermano che un soggetto è immune e non a rischio di riattivazione (cioè, antigene di superficie dell'epatite B negativo, anticorpo di superficie positivo) possono essere utilizzati ai fini dell'eleggibilità e i test non devono essere ripetuti. I soggetti con precedenti risultati di sierologia positivi devono avere risultati negativi della reazione a catena della polimerasi. I soggetti il cui stato immunitario è sconosciuto o incerto devono avere risultati che confermano lo stato immunitario prima dell'arruolamento.