Ensayo Fase 1b/2 de AZA + APG1252 en Pacientes con AML de Alto Riesgo

Criterios de inclusión:

1. Parte I, fase de inducción y Parte II, Cohorte A:

   Pacientes con LMA recidivante y/o refractaria. También se incluirán pacientes con SMD/LMA de alto riesgo que hayan recibido tratamiento previo.

2. Parte II, Cohorte B

   Pacientes con LMA no tratada, recién diagnosticada, de los siguientes subtipos:

   • LMA-M6 o LMA-M7 según FAB o con diferenciación eritroide o megacariocítica según la clasificación WHO 2022.
   • SMD/LMA de alto riesgo con diferenciación eritroide y sin tratamiento previo.
   • LMA con reordenamiento de MECOM, incluido, pero no limitado a t(3;3), inv(3q), confirmado por cariotipo convencional o FISH para reordenamiento de MECOM.
3. Edad ≥ 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de APG1252 en combinación con AZA en pacientes <18 años, los niños no están incluidos en este estudio en este momento.

4. Función orgánica adecuada según se define a continuación:

   Función hepática (bilirrubina < 2 mg/dL, AST y ALT <3 x LSN - o ≤5 x LSN si está relacionado con afectación leucémica) Función renal (aclaramiento de creatinina estimado > 50 mL/min). Fracción de eyección cardíaca conocida de > o = 45% en los últimos 3 meses.

5. Estado funcional ECOG de ≤ 2.
6. Se requiere una prueba de embarazo en orina negativa dentro de 1 semana para todas las mujeres en edad fértil antes de inscribirse en este ensayo.
7. El paciente debe tener la capacidad de comprender los requisitos del estudio y firmar el consentimiento informado. Se requiere un consentimiento informado firmado por el paciente o su representante legal autorizado antes de su inscripción en el protocolo.

Los efectos de APG1252 en el feto humano en desarrollo son desconocidos. Por esta razón y porque se sabe que los inhibidores de BCL-2/BCL-XL, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar anticoncepción adecuada (método hormonal o de barrera de control de natalidad; abstinencia) antes de la entrada al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. (Consulte la Política de Evaluación del Embarazo MD Anderson Política Institucional # CLN1114). Esto incluye a todas las pacientes femeninas, entre el inicio de la menstruación (tan temprano como a los 8 años de edad) y los 55 años, a menos que la paciente presente un factor de exclusión aplicable que pueda ser uno de los siguientes:

• Postmenopáusica (sin menstruación durante 12 meses consecutivos o más).
• Antecedentes de histerectomía o salpingooforectomía bilateral.
• Fallo ovárico (hormona folículo estimulante y estradiol en rango menopáusico, que han recibido radioterapia pélvica completa).
• Antecedentes de ligadura de trompas bilateral u otro procedimiento de esterilización quirúrgica.

Los métodos aprobados de control de natalidad son los siguientes: Anticoncepción hormonal (es decir, píldoras anticonceptivas, inyección, implante, parche transdérmico, anillo vaginal), dispositivo intrauterino (DIU), ligadura de trompas o histerectomía, sujeto/pareja post vasectomía, anticonceptivos implantables o inyectables, y condones más espermicida. No tener actividad sexual durante la duración total del ensayo y el período de lavado del fármaco es una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de la retirada no son métodos aceptables de control de natalidad. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante inmediatamente.

Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar anticoncepción adecuada antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de la finalización de la administración de APG1252. Capacidad para comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

1. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque el agente utilizado en este estudio tiene potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con los agentes de quimioterapia, también se debe evitar la lactancia materna. Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar anticoncepción adecuada (método hormonal o de barrera de control de natalidad; abstinencia) antes de la entrada al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. (Consulte la Política de Evaluación del Embarazo MD Anderson Política Institucional # CLN1114). Esto incluye a todas las pacientes femeninas, entre el inicio de la menstruación (tan temprano como a los 8 años de edad) y los 55 años, a menos que la paciente presente un factor de exclusión aplicable que pueda ser uno de los siguientes:

   • Postmenopáusica (sin menstruación durante 12 meses consecutivos o más).
   • Antecedentes de histerectomía o salpingooforectomía bilateral.
   • Fallo ovárico (hormona folículo estimulante y estradiol en rango menopáusico, que han recibido radioterapia pélvica completa).
   • Antecedentes de ligadura de trompas bilateral u otro procedimiento de esterilización quirúrgica.
2. Enfermedad intercurrente no controlada, incluida, pero no limitada a infección activa no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (Clase III o IV de NYHA), angina de pecho inestable, arritmia cardíaca clínicamente significativa, o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
3. Paciente con hipersensibilidad documentada a cualquiera de los componentes del programa de terapia.
4. Los pacientes con leucemia activa no controlada del SNC conocida no serán elegibles.
5. Los pacientes con tratamiento previo con un inhibidor de BCL-XL no serán elegibles.
6. Hombres y mujeres en edad fértil que no practican anticoncepción. Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar anticoncepción antes de la entrada al estudio y durante la duración de la participación en el estudio.
7. Antecedentes conocidos de infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2) a menos que el ARN del VIH sea indetectable por PCR.
8. Infección activa por virus de la hepatitis B (VHB) o virus de la hepatitis C (VHC) que requiera tratamiento o en riesgo de reactivación del VHB. El ADN del virus de la hepatitis B y el ARN del VHC deben ser indetectables en las pruebas. Se define en riesgo de reactivación del VHB como antígeno de superficie de la hepatitis B positivo o anticuerpo contra el núcleo de la hepatitis B positivo. Los resultados de pruebas previas obtenidos como parte de la atención estándar que confirmen que un sujeto es inmune y no está en riesgo de reactivación (es decir, antígeno de superficie de la hepatitis B negativo, anticuerpo de superficie positivo) pueden usarse para fines de elegibilidad y las pruebas no necesitan repetirse. Los sujetos con resultados de serología previos positivos deben tener resultados negativos de reacción en cadena de la polimerasa. Los sujetos cuyo estado inmunológico es desconocido o incierto deben tener resultados que confirmen el estado inmunológico antes de la inscripción.