TNFi associé à une faible dose d'upadacitinib vs intensification du TNFi dans la maladie de Crohn avec réponse sous-optimale (CD)

Critères d'inclusion :

Les participants doivent répondre à tous les critères suivants pour être éligibles à l'inclusion :

1. Âge de 18 à 65 ans, quel que soit le sexe.
2. Diagnostic établi de maladie de Crohn (MC) basé sur une évaluation complète incluant les manifestations cliniques, l'imagerie, l'endoscopie, l'histopathologie et d'autres évaluations pertinentes, et répondant aux critères diagnostiques nationaux et internationaux actuellement acceptés.
3. Exposition antérieure aux inhibiteurs du TNFα (incluant l'infliximab, l'adalimumab ou leurs biosimilaires) pendant au moins 12 semaines, et actuellement sous un schéma thérapeutique à dose standard. Après évaluation complète par les investigateurs, le participant est considéré comme ayant une réponse partielle au traitement par inhibiteur du TNFα avec une marge d'optimisation résiduelle. Ceci est défini comme l'échec à atteindre l'objectif thérapeutique prédéfini après un traitement d'induction et/ou de maintenance standard, tout en étant toujours considéré par l'investigateur comme ayant un potentiel d'optimisation supplémentaire. Les participants éligibles doivent répondre à l'un des critères suivants :

(1) Perte de réponse (LOR) : Le participant avait précédemment atteint une rémission clinique et/ou une amélioration objective après traitement par inhibiteur du TNFα, mais a ensuite développé une activité de la maladie récurrente pendant la phase de maintenance. Sur la base de la trajectoire de réponse antérieure, des preuves objectives actuelles d'activité de la maladie, de l'adhésion au traitement et des résultats disponibles de la surveillance thérapeutique des médicaments (TDM) réactive, l'investigateur juge que le participant n'a pas développé un échec pharmacodynamique complet au TNFi, et a encore une marge d'optimisation thérapeutique supplémentaire.

(2) Réponse inadéquate primaire : Après l'achèvement du traitement d'induction standard, le participant a obtenu une amélioration partielle mais insuffisante par rapport au niveau de base prétraitement, définie comme répondant à au moins l'un des critères suivants :

• Diminution du CDAI de ≥100 points, mais le CDAI reste ≥150 ; ① Diminution du SES-CD de ≥50 %, mais des lésions ulcéreuses actives persistent ou la rémission endoscopique n'a pas été atteinte ;

  • Diminution de la CRP et/ou de la FCP de ≥50 %, mais les marqueurs inflammatoires ne se sont pas normalisés (par exemple, FCP ≥250 μg/g).

    • Sur la base d'une évaluation complète des symptômes, de l'endoscopie, des biomarqueurs inflammatoires et de l'imagerie, l'investigateur détermine que le participant a obtenu une réponse partielle au TNFi mais n'a pas atteint l'objectif thérapeutique anticipé, avec une marge d'optimisation supplémentaire.

      5. Maladie de Crohn active avec preuve objective d'inflammation active, définie comme répondant à tous les critères suivants : 150 ≤ CDAI < 450 ; au moins l'un des indicateurs objectifs d'inflammation active suivants :

      (1) Endoscopie montrant des lésions ulcéreuses actives ; (2) Marqueurs inflammatoires élevés tels que la protéine C-réactive (CRP) ; (3) Calprotectine fécale (FCP) ≥250 μg/g ; (4) Preuve d'imagerie d'inflammation intestinale active, telle que TDM entérographie, IRM entérographie ou échographie intestinale.

      5. À l'inclusion, le participant doit simultanément répondre aux deux exigences : Réponse partielle au traitement par inhibiteur du TNFα avec une marge d'optimisation résiduelle, et 6. Preuve objective d'inflammation active au stade actif actuel de la MC. La TDM de base et l'évaluation pharmacocinétique sont réalisables à l'inclusion, et les résultats pertinents peuvent être utilisés pour la stratification de base, l'analyse d'efficacité et la recherche exploratoire.

      7. Le participant comprend pleinement les objectifs de l'étude, les procédures et les risques potentiels, accepte volontairement de participer et a signé le formulaire de consentement éclairé écrit.

Critères d'exclusion :

Les participants répondant à l'un des critères suivants seront exclus de l'étude :

1. Aucune amélioration après un traitement d'induction adéquat avec un inhibiteur du TNFα, avec un jugement de l'investigateur indiquant une non-réponse mécanistique claire et une probabilité minimale de bénéfice d'une optimisation supplémentaire.
2. Clairance immunogène documentée confirmée par la surveillance thérapeutique des médicaments (TDM), définie comme des anticorps anti-médicaments positifs contre un inhibiteur du TNFα avec des taux résiduels de médicament extrêmement bas ou indétectables, et jugée par l'investigateur comme inappropriée pour la poursuite du traitement avec l'inhibiteur du TNFα d'origine.
3. Les symptômes actuels sont jugés, après évaluation complète, comme étant principalement causés par des facteurs non inflammatoires, sans preuve objective d'inflammation active, tels que le syndrome du côlon irritable, la diarrhée par acides biliaires, la prolifération bactérienne de l'intestin grêle ou d'autres causes non inflammatoires.
4. Exposition antérieure aux inhibiteurs de JAK (incluant mais non limité à l'upadacitinib), hypersensibilité connue à un composant du traitement expérimental, ou autres contre-indications claires au traitement de l'étude.
5. Présence de complications intestinales sévères rendant le participant inapproprié pour cette étude, incluant mais non limité à un abcès intra-abdominal actif non contrôlé, une perforation intestinale, une sténose sévère nécessitant une intervention chirurgicale urgente, ou une fistule intestinale active sévère.
6. Résection intestinale majeure, création de stomie ou autre chirurgie abdominale majeure dans les 3 mois précédant l'inclusion, si jugée par l'investigateur comme pouvant affecter l'évaluation de l'efficacité ou de la sécurité.
7. Infection active ou risque élevé d'infection sévère, incluant mais non limité à la tuberculose active, une infection bactérienne/fongique/virale grave non contrôlée, le zona actif, la réactivation du VHB, l'infection par le VIH, ou d'autres états d'immunodéficience cliniquement significatifs.
8. Dysfonctionnement sévère des organes majeurs, tels qu'une insuffisance hépatique significative, une insuffisance rénale sévère, une insuffisance cardiaque sévère, ou d'autres maladies sous-jacentes graves jugées par l'investigateur comme rendant la participation inappropriée.
9. Antécédent de cancer gastro-intestinal, ou présence de toute autre maladie maligne pouvant affecter significativement la sécurité ou l'évaluation de l'efficacité de l'étude.
10. Femmes enceintes ou allaitantes, ou femmes planifiant une grossesse qui ne sont pas disposées à utiliser une contraception efficace pendant la période de l'étude.
11. Troubles psychiatriques ou neurologiques sévères pouvant altérer la capacité à fournir un consentement éclairé, à adhérer au traitement ou à compléter le suivi de l'étude.
12. Participation à une autre étude clinique interventionnelle dans les 30 jours précédant l'inclusion, où l'intervention antérieure pourrait affecter l'évaluation de l'efficacité ou de la sécurité de cette étude.
13. Toute autre condition qui, selon le jugement de l'investigateur, rend le participant inapproprié pour l'inclusion dans cette étude.