TNFi pluss lavdose upadacitinib kontra TNFi-intensivering ved Crohns sykdom med suboptimal respons (CD)

Inklusjonskriterier:

Deltakere må oppfylle alle følgende kriterier for å være kvalifisert for inkludering:

1. Alder 18–65 år, uavhengig av kjønn.
2. Etablert diagnose for Crohns sykdom (CD) basert på en omfattende vurdering inkludert kliniske manifestasjoner, bildediagnostikk, endoskopi, histopatologi og andre relevante evalueringer, og som oppfyller gjeldende nasjonale og internasjonale diagnostiske kriterier.
3. Tidligere eksponering for TNFα-hemmere (inkludert infliximab, adalimumab eller deres biosimilære) i minst 12 uker, og som for tiden mottar en standarddose-behandlingsregime.
   Etter omfattende vurdering av forskerne, anses deltakeren å ha delvis respons på TNFα-hemmerbehandling med resterende rom for optimalisering.
   Dette er definert som manglende oppnåelse av det forhåndsdefinerte behandlingsmålet etter standard induksjons- og/eller vedlikeholdsbehandling, mens forskeren fortsatt anser at det er potensial for ytterligere optimalisering.
   Kvalifiserte deltakere bør oppfylle ett av følgende:

(1) Tap av respons (LOR): Deltakeren oppnådde tidligere klinisk remisjon og/eller objektiv forbedring etter TNFα-hemmerbehandling, men utviklet senere tilbakevendende sykdomsaktivitet i vedlikeholdsfasen.
Basert på den tidligere responsbanen, nåværende objektive bevis på sykdomsaktivitet, behandlingsetterlevelse og tilgjengelige reaktive terapeutiske legemiddelovervåkingsresultater (TDM), vurderer forskeren at deltakeren ikke har utviklet fullstendig farmakodynamisk svikt til TNFi, og fortsatt har rom for ytterligere terapeutisk optimalisering.

(2) Primær utilstrekkelig respons: Etter fullført standard induksjonsbehandling oppnådde deltakeren noe, men utilstrekkelig forbedring sammenlignet med forbehandlingsbaseline, definert som å oppfylle minst ett av følgende:

• CDAI-reduksjon på ≥100 poeng, men CDAI forblir ≥150; ①SES-CD reduksjon på ≥50 %, men aktive ulcerative lesjoner vedvarer eller endoskopisk remisjon er ikke oppnådd;

  • CRP og/eller FCP reduksjon på ≥50 %, men inflammatoriske markører har ikke normalisert (f.eks. FCP ≥250 µg/g).

    • Basert på en omfattende vurdering av symptomer, endoskopi, inflammatoriske biomarkører og bildediagnostikk, fastslår forskeren at deltakeren har oppnådd delvis respons på TNFi, men ikke har nådd det forventede behandlingsmålet, med ytterligere rom for optimalisering.

      5. Aktiv Crohns sykdom med objektive bevis på aktiv betennelse, definert som å oppfylle alle følgende: 150 ≤ CDAI < 450; minst ett av følgende objektive indikatorer for aktiv betennelse:

      (1) Endoskopi som viser aktive ulcerative lesjoner; (2) Forhøyede inflammatoriske markører som C-reaktivt protein (CRP); (3) Fekal kalprotektin (FCP) ≥250 µg/g; (4) Bildediagnostiske bevis på aktiv tarmbetennelse, som CTE, MRE eller tarmultralyd.

      5. Ved inkludering må deltakeren samtidig oppfylle begge kravene: Delvis respons på TNFα-hemmerbehandling med resterende rom for optimalisering, og 6.
      Objektive bevis på aktiv betennelse i den nåværende aktive fasen av CD.
      Baseline TDM og farmakokinetisk vurdering er mulig ved inkludering, og relevante resultater kan brukes for baseline-stratifiering, effektanalyse og eksplorativ forskning.

      7. Deltakeren forstår fullt ut studiens mål, prosedyrer og potensielle risikoer, samtykker frivillig til å delta, og har signert det skriftlige informerte samtykkeskjemaet.

Eksklusjonskriterier:

Deltakere som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert fra studien:

1. Ingen forbedring i det hele tatt etter tilstrekkelig induksjonsbehandling med en TNFα-hemmer, med forskerens vurdering som indikerer tydelig mekanistisk ikke-respons og minimal sannsynlighet for nytte fra ytterligere optimalisering.
2. Dokumentert immunogen klaring bekreftet av terapeutisk legemiddelovervåking (TDM), definert som positive anti-legemiddel-antistoffer mot en TNFα-hemmer med ekstremt lave eller umålbare bunnverdier av legemiddelet, og vurdert av forskeren som upassende for fortsatt behandling med den opprinnelige TNFα-hemmeren.
3. Nåværende symptomer er, etter omfattende vurdering, vurdert til primært å være forårsaket av ikke-inflammatoriske faktorer, uten objektive bevis på aktiv betennelse, som irritabel tarmsyndrom, gallesyrediaré, overvekst av tynntarmsbakterier eller andre ikke-inflammatoriske årsaker.
4. Tidligere eksponering for JAK-hemmere (inkludert, men ikke begrenset til, upadacitinib), kjent overfølsomhet for enhver komponent av undersøkelsesbehandlingen, eller andre tydelige kontraindikasjoner for studiebehandlingen.
5. Tilstedeværelse av alvorlige tarmkomplikasjoner som gjør deltakeren upassende for denne studien, inkludert, men ikke begrenset til, utilstrekkelig kontrollert aktiv intraabdominal abscess, tarmperforasjon, alvorlig striktur som krever akutt kirurgisk intervensjon, eller alvorlig aktiv tarmfistel.
6. Stor tarmreseksjon, stomi-anleggelse eller annen større abdominal kirurgi innen 3 måneder før inkludering, hvis vurdert av forskeren til å påvirke effektvurdering eller sikkerhetsvurdering.
7. Aktiv infeksjon eller høy risiko for alvorlig infeksjon, inkludert, men ikke begrenset til, aktiv tuberkulose, ukontrollert alvorlig bakteriell/sopp/viral infeksjon, aktiv herpes zoster, HBV-reaktivering, HIV-infeksjon, eller andre klinisk signifikante immundefekt-tilstander.
8. Alvorlig dysfunksjon av store organer, som betydelig leversvikt, alvorlig nyresvikt, alvorlig hjertesvikt, eller andre alvorlige underliggende sykdommer vurdert av forskeren til å gjøre deltakelse upassende.
9. Historie med gastrointestinal malignitet, eller tilstedeværelse av enhver annen ondartet sykdom som kan påvirke studiens sikkerhet eller effektvurdering signifikant.
10. Gravide eller ammende kvinner, eller kvinner som planlegger graviditet som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon i studieperioden.
11. Alvorlige psykiske eller nevrologiske lidelser som kan svekke evnen til å gi informert samtykke, følge behandling, eller fullføre studieoppfølging.
12. Deltakelse i en annen intervensjonell klinisk studie innen 30 dager før inkludering, hvor den tidligere intervensjonen kan påvirke effekt- eller sikkerhetsvurderingen av denne studien.
13. Enhver annen tilstand som, etter forskerens vurdering, gjør deltakeren upassende for inkludering i denne studien.