TNFi plus lågdos upadacitinib kontra TNFi-intensifiering vid Crohns sjukdom med suboptimal respons (CD)

Inklusionskriterier:

Deltagare måste uppfylla alla följande kriterier för att vara berättigade till inkludering:

1. Ålder 18–65 år, oavsett kön.
2. Etablerad diagnos av Crohns sjukdom (CD) baserad på en omfattande bedömning inklusive kliniska manifestationer, bildgivning, endoskopi, histopatologi och andra relevanta utvärderingar, och som uppfyller nuvarande accepterade nationella och internationella diagnostiska kriterier.
3. Tidigare exponering för TNFα-hämmare (inklusive infliximab, adalimumab eller dess biosimilarer) i minst 12 veckor, och som för närvarande får en standarddosbehandlingsregim. Efter omfattande utvärdering av forskarna anses deltagaren ha partiellt svar på TNFα-hämmartherapi med kvarvarande utrymme för optimering. Detta definieras som oförmåga att uppnå det förutbestämda behandlingsmålet efter standardinduktion och/eller underhållsterapi, medan forskaren fortfarande anser att det finns potential för ytterligare optimering. Berättigade deltagare bör uppfylla något av följande:

(1)Förlust av svar (LOR): Deltagaren uppnådde tidigare klinisk remission och/eller objektiv förbättring efter TNFα-hämmarbehandling, men utvecklade därefter återkommande sjukdomsaktivitet under underhållsfasen. Baserat på den tidigare responsbanan, nuvarande objektiva bevis för sjukdomsaktivitet, behandlingsföljsamhet och tillgängliga reaktiva terapeutiska läkemedelsövervakningsresultat (TDM), bedömer forskaren att deltagaren inte har utvecklat fullständig farmakodynamisk svikt mot TNFi, och fortfarande har utrymme för ytterligare terapeutisk optimering.

(2)Primär otillräcklig respons: Efter genomförd standardinduktionsterapi uppnådde deltagaren viss men otillräcklig förbättring jämfört med förbehandlingsbaslinjen, definierad som uppfyllande av minst ett av följande:

• CDAI-minskning av ≥100 poäng, men CDAI förblir ≥150; ①SES-CD-minskning av ≥50 %, men aktiva ulcerativa lesioner kvarstår eller endoskopisk remission har inte uppnåtts;

  • CRP och/eller FCP-minskning av ≥50 %, men inflammatoriska markörer har inte normaliserats (t.ex. FCP ≥250 µg/g).

    • Baserat på en omfattande bedömning av symtom, endoskopi, inflammatoriska biomarkörer och bildgivning, fastställer forskaren att deltagaren har uppnått partiellt svar på TNFi men inte har nått det förväntade behandlingsmålet, med ytterligare utrymme för optimering.

      5. Aktiv Crohns sjukdom med objektiva bevis för aktiv inflammation, definierad som uppfyllande av alla följande: 150 ≤ CDAI < 450; minst en av följande objektiva indikatorer för aktiv inflammation:

      (1)Endoskopi som visar aktiva ulcerativa lesioner; (2)Förhöjda inflammatoriska markörer såsom C-reaktivt protein (CRP); (3)Fekal kalprotektin (FCP) ≥250 µg/g; (4)Bildgivningsbevis för aktiv tarminflammation, såsom CTE, MRE eller tarmultraljud.

      5. Vid inkludering måste deltagaren samtidigt uppfylla båda kraven: Partiellt svar på TNFα-hämmartherapi med kvarvarande utrymme för optimering, och 6. Objektivt bevis för aktiv inflammation vid den nuvarande aktiva fasen av CD. Baslinje-TDM och farmakokinetisk bedömning är genomförbara vid inkludering, och relevanta resultat kan användas för baslinjestratifiering, effektanalys och explorativ forskning.

      7. Deltagaren förstår fullt ut studieändamålen, procedurerna och potentiella risker, samtycker frivilligt till att delta och har undertecknat det skriftliga informerade samtycket.

Exklusionskriterier:

Deltagare som uppfyller något av följande kriterier kommer att exkluderas från studien:

1. Ingen förbättring alls efter adekvat induktionsterapi med en TNFα-hämmare, med forskarbedömning som indikerar tydlig mekanistisk icke-respons och minimal sannolikhet för nytta av ytterligare optimering.
2. Dokumenterad immunogen klarning bekräftad av terapeutisk läkemedelsövervakning (TDM), definierad som positiva antidrogsantikroppar mot en TNFα-hämmare med extremt låga eller odetekterbara dalnivåer av läkemedel, och bedömd av forskaren som olämplig för fortsatt behandling med den ursprungliga TNFα-hämmaren.
3. Nuvarande symtom bedöms, efter omfattande utvärdering, huvudsakligen orsakas av icke-inflammatoriska faktorer, utan objektiva bevis för aktiv inflammation, såsom irritabel tarm, gallsyradiarré, överväxt av tunntarmsbakterier eller andra icke-inflammatoriska orsaker.
4. Tidigare exponering för JAK-hämmare (inklusive men inte begränsat till upadacitinib), känd överkänslighet mot någon komponent i den undersökta behandlingen, eller andra tydliga kontraindikationer mot studiebehandlingen.
5. Förekomst av allvarliga tarmkomplikationer som gör deltagaren olämplig för denna studie, inklusive men inte begränsat till otillräckligt kontrollerad aktiv intraabdominell abscess, tarmperforation, allvarlig striktur som kräver akut kirurgisk intervention, eller allvarlig aktiv tarmfistel.
6. Stor tarmresektion, stomibildning eller annan större bukkirurgi inom 3 månader före inkludering, om bedömd av forskaren att påverka effektutvärdering eller säkerhetsbedömning.
7. Aktiv infektion eller hög risk för allvarlig infektion, inklusive men inte begränsat till aktiv tuberkulos, okontrollerad allvarlig bakteriell/svamp/virusinfektion, aktiv herpes zoster, HBV-reaktivering, HIV-infektion eller andra kliniskt signifikanta immunbristtillstånd.
8. Allvarlig dysfunktion av större organ, såsom signifikant leverskada, svår njurinsufficiens, svår hjärtsvikt eller andra allvarliga underliggande sjukdomar som bedöms av forskaren göra deltagande olämpligt.
9. Tidigare gastrointestinal malignitet, eller förekomst av någon annan malign sjukdom som kan påverka studie säkerhet eller effektutvärdering signifikant.
10. Gravida eller ammande kvinnor, eller kvinnor som planerar graviditet som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel under studieperioden.
11. Allvarliga psykiatriska eller neurologiska störningar som kan försämra förmågan att ge informerat samtycke, följa behandling eller slutföra studieuppföljning.
12. Deltagande i en annan interventionsstudie inom 30 dagar före inkludering, där den tidigare interventionen kan påverka effekt- eller säkerhetsbedömningen av denna studie.
13. Något annat tillstånd som, i forskarens bedömning, gör deltagaren olämplig för inkludering i denna studie.