TNFi plus lavdosis upadacitinib vs TNFi-intensivering ved Crohn's sygdom med suboptimal respons (CD)

Inklusionskriterier:

Deltagere skal opfylde alle følgende kriterier for at være berettigede til optagelse:

1. Alder 18-65 år, uanset køn.
2. Etableret diagnose på Crohns sygdom (CD) baseret på en omfattende vurdering inklusive kliniske manifestationer, billeddiagnostik, endoskopi, histopatologi og andre relevante evalueringer, samt opfyldelse af nuværende accepterede nationale og internationale diagnostiske kriterier.
3. Tidligere eksponering for TNFα-hæmmere (inklusive infliximab, adalimumab eller deres biosimilars) i mindst 12 uger, og i øjeblikket under standarddosis-behandlingsregime.
   Efter omfattende evaluering af forsøgslederne anses deltageren for at have delvis respons på TNFα-hæmmerbehandling med resterende potentiale for optimering.
   Dette defineres som manglende opnåelse af det foruddefinerede behandlingsmål efter standard induktions- og/eller vedligeholdelsesterapi, samtidig med at forsøgslederen stadig vurderer, at der er potentiale for yderligere optimering.
   Berettigede deltagere skal opfylde enten af følgende:

(1)Tab af respons (LOR): Deltageren opnåede tidligere klinisk remission og/eller objektiv forbedring efter TNFα-hæmmerbehandling, men udviklede senere tilbagevendende sygdomsaktivitet i vedligeholdelsesfasen.
Baseret på den tidligere responsbane, nuværende objektive beviser for sygdomsaktivitet, behandlingsoverholdelse og tilgængelige reaktive terapeutiske lægemiddelmonitoreringsresultater (TDM), vurderer forsøgslederen, at deltageren ikke har udviklet komplet farmakodynamisk svigt til TNFi, og stadig har potentiale for yderligere terapeutisk optimering.

(2)Primær utilstrækkelig respons: Efter afslutning af standard induktionsterapi opnåede deltageren nogen, men utilstrækkelig forbedring i forhold til udgangspunktet før behandling, defineret som opfyldelse af mindst en af følgende:

• CDAI-nedsættelse på ≥100 point, men CDAI forbliver ≥150; ①SES-CD-nedsættelse på ≥50%, men aktive ulcerative læsioner vedvarer eller endoskopisk remission er ikke opnået;

  • CRP og/eller FCP-nedsættelse på ≥50%, men inflammatoriske markører er ikke normaliserede (f.eks. FCP ≥250 μg/g).

    • Baseret på en omfattende vurdering af symptomer, endoskopi, inflammatoriske biomarkører og billeddiagnostik, fastslår forsøgslederen, at deltageren har opnået delvis respons på TNFi, men ikke har nået det forventede behandlingsmål, med yderligere potentiale for optimering.

      5. Aktiv Crohns sygdom med objektive beviser på aktiv inflammation, defineret som opfyldelse af alle følgende: 150 ≤ CDAI < 450; mindst en af følgende objektive indikatorer for aktiv inflammation:

      (1)Endoskopi viser aktive ulcerative læsioner; (2)Forhøjede inflammatoriske markører såsom C-reaktivt protein (CRP); (3)Fækal kalprotektin (FCP) ≥250 μg/g; (4)Billeddiagnostiske beviser på aktiv tarminflammation, såsom CTE, MRE eller intestinal ultralyd.

      5. Ved optagelse skal deltageren samtidig opfylde begge krav: Delvis respons på TNFα-hæmmerbehandling med resterende potentiale for optimering, og 6.
      Objektive beviser på aktiv inflammation i den nuværende aktive fase af CD.
      Baseline TDM og farmakokinetisk vurdering er mulige ved optagelse, og relevante resultater kan bruges til baseline-stratificering, effektanalyse og eksplorativ forskning.

      7. Deltageren forstår fuldt ud undersøgelsens mål, procedurer og potentielle risici, accepterer frivilligt at deltage, og har underskrevet det skriftlige informerede samtykke.

Eksklusionskriterier:

Deltagere, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra undersøgelsen:

1. Ingen forbedring overhovedet efter tilstrækkelig induktionsterapi med en TNFα-hæmmer, med forsøgslederens vurdering, der indikerer klart mekanistisk non-respons og minimal sandsynlighed for gavn fra yderligere optimering.
2. Dokumenteret immunogen clearance bekræftet af terapeutisk lægemiddelmonitorering (TDM), defineret som positive anti-lægemiddel-antistoffer mod en TNFα-hæmmer med ekstremt lave eller ikke-detecterbare trough-lægemiddelniveauer, og vurderet af forsøgslederen som uegnet til fortsat behandling med den oprindelige TNFα-hæmmer.
3. Nuværende symptomer vurderes efter omfattende evaluering primært at være forårsaget af ikke-inflammatoriske faktorer, uden objektive beviser på aktiv inflammation, såsom irritabel tarm, galdesyre-diarre, overvækst af tarmbakterier eller andre ikke-inflammatoriske årsager.
4. Tidligere eksponering for JAK-hæmmere (inklusive men ikke begrænset til upadacitinib), kendt overfølsomhed over for enhver komponent af undersøgelsesbehandlingen, eller andre klare kontraindikationer for undersøgelsesbehandlingen.
5. Tilstedeværelse af alvorlige tarmkomplikationer, der gør deltageren uegnet til denne undersøgelse, herunder men ikke begrænset til utilstrækkeligt kontrolleret aktivt intraabdominalt abscess, tarmperforation, alvorlig streng, der kræver akut kirurgisk intervention, eller alvorlig aktiv tarmfistel.
6. Større tarmresektion, stomidannelse eller anden større abdominal kirurgi inden for 3 måneder før optagelse, hvis vurderet af forsøgslederen at påvirke effektvurdering eller sikkerhedsevaluering.
7. Aktiv infektion eller høj risiko for alvorlig infektion, herunder men ikke begrænset til aktiv tuberkulose, ukontrolleret alvorlig bakteriell/svampe/virusinfektion, aktiv herpes zoster, HBV-reaktivering, HIV-infektion eller andre klinisk signifikante immundefekt-tilstande.
8. Alvorlig dysfunktion af større organer, såsom signifikant leverskade, alvorlig nyreinsufficiens, alvorlig hjerteinsufficiens eller andre alvorlige underliggende sygdomme, som forsøgslederen vurderer gør deltagelse upassende.
9. Tidligere gastrointestinal malignitet, eller tilstedeværelse af enhver anden ondartet sygdom, der kan påvirke undersøgelsens sikkerhed eller effektvurdering signifikant.
10. Gravide eller ammende kvinder, eller kvinder, der planlægger graviditet, som ikke er villige til at bruge effektiv prævention i undersøgelsesperioden.
11. Alvorlige psykiske eller neurologiske lidelser, der kan nedsætte evnen til at give informeret samtykke, overholde behandling eller gennemføre undersøgelsesopfølgning.
12. Deltagelse i en anden interventionel klinisk undersøgelse inden for 30 dage før optagelse, hvor den tidligere intervention kan påvirke effekt- eller sikkerhedsvurderingen af denne undersøgelse.
13. Enhver anden tilstand, som forsøgslederen vurderer, gør deltageren uegnet til optagelse i denne undersøgelse.