TNFi plus nízkodávkovaný upadacitinib vs. intenzifikace TNFi u Crohnovy choroby s nedostatečnou odpovědí (CD)

Kritéria zařazení:

Účastníci musí splňovat všechna následující kritéria, aby byli způsobilí k zařazení:

1. Věk 18–65 let bez ohledu na pohlaví.
2. Stanovená diagnóza Crohnovy choroby (CD) na základě komplexního posouzení zahrnujícího klinické projevy, zobrazovací metody, endoskopii, histopatologii a další relevantní vyšetření a splňující aktuálně přijímaná domácí a mezinárodní diagnostická kritéria.
3. Předchozí expozice inhibitorům TNFα (včetně infliximabu, adalimumabu nebo jejich biosimilár) po dobu alespoň 12 týdnů a současné podávání standardní dávky léčebného režimu. Po komplexním posouzení vyšetřovateli je účastník považován za částečně odpovídající na léčbu inhibitorem TNFα s reziduálním prostorem pro optimalizaci. Toto je definováno jako nedosažení předem stanoveného léčebného cíle po standardní indukční a/nebo udržovací léčbě, přičemž vyšetřovatel stále považuje účastníka za vhodného pro další optimalizaci. Způsobilí účastníci by měli splňovat jedno z následujících:

(1)Ztráta odpovědi (LOR): Účastník dříve dosáhl klinické remise a/nebo objektivního zlepšení po léčbě inhibitorem TNFα, ale následně se u něj během udržovací fáze objevila recidivující aktivita onemocnění. Na základě předchozí trajektorie odpovědi, současného objektivního důkazu aktivity onemocnění, adherence k léčbě a dostupných výsledků reaktivního terapeutického monitorování léků (TDM) vyšetřovatel posoudí, že účastník nevyvinul úplné farmakodynamické selhání vůči TNFi a stále má prostor pro další terapeutickou optimalizaci.

(2)Primární nedostatečná odpověď: Po dokončení standardní indukční léčby účastník dosáhl určitého, ale nedostatečného zlepšení ve srovnání s výchozím stavem před léčbou, definováno jako splnění alespoň jednoho z následujících:

• Pokles CDAI o ≥100 bodů, ale CDAI zůstává ≥150; ①Snížení SES-CD o ≥50 %, ale perzistují aktivní ulcerózní léze nebo nebylo dosaženo endoskopické remise;

  • Pokles CRP a/nebo FCP o ≥50 %, ale zánětlivé markery se nenormalizovaly (např. FCP ≥250 μg/g).

    • Na základě komplexního posouzení příznaků, endoskopie, zánětlivých biomarkerů a zobrazovacích metod vyšetřovatel určí, že účastník dosáhl částečné odpovědi na TNFi, ale nedosáhl očekávaného léčebného cíle, s dalším prostorem pro optimalizaci.

      5. Aktivní Crohnova choroba s objektivním důkazem aktivního zánětu, definováno jako splnění všech následujících: 150 ≤ CDAI < 450; alespoň jeden z následujících objektivních ukazatelů aktivního zánětu:

      (1)Endoskopie ukazující aktivní ulcerózní léze; (2)Zvýšené zánětlivé markery, jako je C-reaktivní protein (CRP); (3)Fekální kalprotektin (FCP) ≥250 μg/g; (4)Zobrazovací důkaz aktivního střevního zánětu, jako je CTE, MRE nebo střevní ultrazvuk.

      5. Při zařazení musí účastník současně splňovat oba požadavky: Částečná odpověď na léčbu inhibitorem TNFα s reziduálním prostorem pro optimalizaci, a 6. Objektivní důkaz aktivního zánětu v současné aktivní fázi CD. Základní TDM a farmakokinetické hodnocení jsou proveditelné při zařazení a relevantní výsledky mohou být použity pro základní stratifikaci, analýzu účinnosti a exploratorní výzkum.

      7. Účastník plně rozumí cílům studie, postupům a potenciálním rizikům, dobrovolně souhlasí s účastí a podepsal písemný informovaný souhlas.

Vylučovací kritéria:

Účastníci splňující kterékoliv z následujících kritérií budou ze studie vyloučeni:

1. Žádné zlepšení po adekvátní indukční léčbě inhibitorem TNFα, s posouzením vyšetřovatele naznačujícím jasný mechanistický neodpovídající stav a minimální pravděpodobnost prospěchu z další optimalizace.
2. Dokumentované imunogenní clearance potvrzené terapeutickým monitorováním léků (TDM), definováno jako pozitivní protilátky proti léku vůči inhibitoru TNFα s extrémně nízkými nebo nedetekovatelnými hladinami léku v minimální koncentraci a posouzené vyšetřovatelem jako nevhodné pro pokračující léčbu původním inhibitorem TNFα.
3. Současné příznaky jsou po komplexním posouzení hodnoceny jako způsobené primárně nezánětlivými faktory, bez objektivního důkazu aktivního zánětu, jako je syndrom dráždivého tračníku, průjem způsobený žlučovými kyselinami, přerůstání bakterií v tenkém střevě nebo jiné nezánětlivé příčiny.
4. Předchozí expozice inhibitorům JAK (včetně, ale ne omezeno na upadacitinib), známá přecitlivělost na jakoukoliv složku vyšetřované léčby nebo jiné jasné kontraindikace léčby ve studii.
5. Přítomnost závažných střevních komplikací činících účastníka nevhodným pro tuto studii, včetně, ale ne omezeno na nedostatečně kontrolovaný aktivní nitrobřišní absces, střevní perforaci, závažnou strikturu vyžadující urgentní chirurgický zásah nebo závažnou aktivní střevní píštěl.
6. Hlavní resekce střeva, vytvoření stomie nebo jiná závažná břišní chirurgie do 3 měsíců před zařazením, pokud vyšetřovatel posoudí, že ovlivní hodnocení účinnosti nebo bezpečnosti.
7. Aktivní infekce nebo vysoké riziko závažné infekce, včetně, ale ne omezeno na aktivní tuberkulózu, nekontrolovanou závažnou bakteriální/plísňovou/virovou infekci, aktivní pásový opar, reaktivaci HBV, infekci HIV nebo jiné klinicky významné stavy imunodeficience.
8. Závažná dysfunkce hlavních orgánů, jako je významné poškození jater, závažná renální insuficience, závažná srdeční insuficience nebo jiná závažná základní onemocnění, která vyšetřovatel posoudí jako činící účast nevhodnou.
9. Anamnéza gastrointestinální malignity nebo přítomnost jakéhokoliv jiného maligního onemocnění, které může významně ovlivnit bezpečnost studie nebo hodnocení účinnosti.
10. Těhotné nebo kojící ženy nebo ženy plánující těhotenství, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci během studie.
11. Závažné psychiatrické nebo neurologické poruchy, které mohou narušit schopnost poskytnout informovaný souhlas, dodržovat léčbu nebo dokončit sledování ve studii.
12. Účast v jiné intervenční klinické studii do 30 dnů před zařazením, kde předchozí intervence může ovlivnit hodnocení účinnosti nebo bezpečnosti této studie.
13. Jakýkoliv jiný stav, který podle posouzení vyšetřovatele činí účastníka nevhodným pro zařazení do této studie.