TNF-ингибитор в сочетании с низкой дозой упадацитиниба против интенсификации терапии TNF-ингибиторами при болезни Крона с субоптимальным ответом (CD)

Критерии включения:

Участники должны соответствовать всем следующим критериям для включения в исследование:

1. Возраст 18-65 лет, независимо от пола.
2. Установленный диагноз болезни Крона (БК) на основе комплексной оценки, включающей клинические проявления, визуализацию, эндоскопию, гистопатологию и другие соответствующие исследования, и соответствующий принятым в настоящее время отечественным и международным диагностическим критериям.
3. Предыдущее применение ингибиторов TNFα (включая инфликсимаб, адалимумаб или их биоаналоги) в течение не менее 12 недель, и в настоящее время получающие стандартную схему лечения. После комплексной оценки исследователями участник считается имеющим частичный ответ на терапию ингибиторами TNFα с остаточным потенциалом для оптимизации. Это определяется как неспособность достичь заранее установленной цели лечения после стандартной индукционной и/или поддерживающей терапии, при этом исследователь по-прежнему считает, что существует потенциал для дальнейшей оптимизации. Подходящие участники должны соответствовать одному из следующих условий:

(1) Потеря ответа (ПО): Участник ранее достиг клинической ремиссии и/или объективного улучшения после лечения ингибитором TNFα, но впоследствии у него развилась рецидивирующая активность заболевания в фазе поддерживающей терапии. На основе предыдущей динамики ответа, текущих объективных доказательств активности заболевания, приверженности лечению и доступных результатов терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ), исследователь оценивает, что у участника не развилась полная фармакодинамическая неэффективность к TNFα-ингибитору, и все еще есть потенциал для дальнейшей терапевтической оптимизации.

(2) Первичный недостаточный ответ: После завершения стандартной индукционной терапии участник достиг некоторого, но недостаточного улучшения по сравнению с исходным уровнем до лечения, что определяется как соответствие хотя бы одному из следующих критериев:

• Снижение индекса активности болезни Крона (CDAI) на ≥100 баллов, но CDAI остается ≥150; ① Снижение индекса эндоскопической тяжести при болезни Крона (SES-CD) на ≥50%, но сохраняются активные язвенные поражения или не достигнута эндоскопическая ремиссия;

  • Снижение уровня С-реактивного белка (СРБ) и/или фекального кальпротектина (ФК) на ≥50%, но маркеры воспаления не нормализовались (например, ФК ≥250 мкг/г).

    • На основе комплексной оценки симптомов, эндоскопии, воспалительных биомаркеров и методов визуализации, исследователь определяет, что участник достиг частичного ответа на TNFα-ингибитор, но не достиг ожидаемой цели лечения, и существует потенциал для дальнейшей оптимизации.

      5. Активная болезнь Крона с объективными доказательствами активного воспаления, определяемая как соответствие всем следующим критериям: 150 ≤ CDAI < 450; наличие хотя бы одного из следующих объективных показателей активного воспаления:

      (1) Эндоскопия показывает активные язвенные поражения; (2) Повышенные маркеры воспаления, такие как С-реактивный белок (СРБ); (3) Фекальный кальпротектин (ФК) ≥250 мкг/г; (4) Данные визуализации, указывающие на активное воспаление кишечника, такие как КТ-энтерография, МР-энтерография или кишечное ультразвуковое исследование.

      5. При включении в исследование участник должен одновременно соответствовать обоим требованиям: Частичный ответ на терапию ингибиторами TNFα с остаточным потенциалом для оптимизации, и 6. Объективные доказательства активного воспаления на текущей активной стадии БК. На момент включения возможно проведение базового ТЛМ и фармакокинетической оценки, и соответствующие результаты могут быть использованы для базовой стратификации, анализа эффективности и исследовательских целей.

      7. Участник полностью понимает цели, процедуры и потенциальные риски исследования, добровольно соглашается на участие и подписал форму информированного согласия.

Критерии исключения:

Участники, соответствующие любому из следующих критериев, будут исключены из исследования:

1. Полное отсутствие улучшения после адекватной индукционной терапии ингибитором TNFα, при оценке исследователя указывающее на явную механистическую неэффективность и минимальную вероятность пользы от дальнейшей оптимизации.
2. Документированная иммуногенная элиминация, подтвержденная терапевтическим лекарственным мониторингом (ТЛМ), определяемая как наличие положительных антител к препарату против ингибитора TNFα с крайне низкими или неопределяемыми уровнями препарата в крови, и оцененная исследователем как непригодная для продолжения лечения исходным ингибитором TNFα.
3. Текущие симптомы, по оценке после комплексного обследования, вызваны в основном невоспалительными факторами, без объективных доказательств активного воспаления, таких как синдром раздраженного кишечника, диарея, вызванная желчными кислотами, избыточный бактериальный рост в тонкой кишке или другие невоспалительные причины.
4. Предыдущее применение ингибиторов JAK (включая, но не ограничиваясь, упадацитинибом), известная гиперчувствительность к любому компоненту исследуемого лечения или другие явные противопоказания к исследуемому лечению.
5. Наличие тяжелых кишечных осложнений, делающих участника непригодным для данного исследования, включая, но не ограничиваясь, неконтролируемым активным внутрибрюшным абсцессом, перфорацией кишечника, тяжелым стенозом, требующим срочного хирургического вмешательства, или тяжелой активной кишечной фистулой.
6. Обширная резекция кишечника, наложение стомы или другая крупная абдоминальная операция в течение 3 месяцев до включения, если, по мнению исследователя, это может повлиять на оценку эффективности или безопасности.
7. Активная инфекция или высокий риск тяжелой инфекции, включая, но не ограничиваясь, активный туберкулез, неконтролируемую серьезную бактериальную/грибковую/вирусную инфекцию, активный опоясывающий герпес, реактивацию HBV, ВИЧ-инфекцию или другие клинически значимые состояния иммунодефицита.
8. Выраженная дисфункция основных органов, например, значительное нарушение функции печени, тяжелая почечная недостаточность, тяжелая сердечная недостаточность или другие серьезные сопутствующие заболевания, которые, по мнению исследователя, делают участие нецелесообразным.
9. Анамнез злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта или наличие любого другого злокачественного заболевания, которое может существенно повлиять на безопасность исследования или оценку эффективности.
10. Беременные или кормящие женщины, или женщины, планирующие беременность, которые не желают использовать эффективные методы контрацепции в течение периода исследования.
11. Тяжелые психические или неврологические расстройства, которые могут нарушить способность дать информированное согласие, соблюдать лечение или завершить наблюдение в исследовании.
12. Участие в другом интервенционном клиническом исследовании в течение 30 дней до включения, если предыдущее вмешательство может повлиять на оценку эффективности или безопасности данного исследования.
13. Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, делает участника непригодным для включения в данное исследование.