TNFi plus niska dawka upadacytynibu vs intensyfikacja TNFi w chorobie Leśniowskiego-Crohna z nieoptymalną odpowiedzią (CD)

Kryteria włączenia:

Uczestnicy muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria, aby być uprawnionymi do rejestracji:

1. Wiek 18-65 lat, niezależnie od płci.
2. Ustalone rozpoznanie choroby Leśniowskiego-Crohna (ChLC) na podstawie kompleksowej oceny obejmującej objawy kliniczne, badania obrazowe, endoskopię, histopatologię i inne istotne badania, oraz spełniające aktualnie przyjęte krajowe i międzynarodowe kryteria diagnostyczne.
3. Wcześniejsza ekspozycja na inhibitory TNFα (w tym infliksymab, adalimumab lub ich biosymilary) przez co najmniej 12 tygodni, oraz obecnie stosowanie standardowego schematu leczenia. Po kompleksowej ocenie przez badaczy, uczestnik jest uważany za wykazującego częściową odpowiedź na terapię inhibitorem TNFα z pozostałym potencjałem do optymalizacji. Jest to zdefiniowane jako nieosiągnięcie założonego celu leczenia po standardowej terapii indukcyjnej i/lub podtrzymującej, podczas gdy badacz nadal uważa, że istnieje potencjał do dalszej optymalizacji. Kwalifikujący się uczestnicy powinni spełniać jedno z poniższych:

(1) Utrata odpowiedzi (LOR): Uczestnik wcześniej osiągnął remisję kliniczną i/lub obiektywną poprawę po leczeniu inhibitorem TNFα, ale następnie rozwinęła się nawracająca aktywność choroby w fazie podtrzymującej. Na podstawie wcześniejszej trajektorii odpowiedzi, obecnych obiektywnych dowodów aktywności choroby, przestrzegania zaleceń leczenia i dostępnych wyników monitorowania stężenia leku (TDM), badacz ocenia, że uczestnik nie rozwinął całkowitej niewydolności farmakodynamicznej wobec TNFi i nadal istnieje możliwość dalszej optymalizacji terapeutycznej.

(2) Pierwotna niewystarczająca odpowiedź: Po zakończeniu standardowej terapii indukcyjnej, uczestnik osiągnął pewną, ale niewystarczającą poprawę w porównaniu z wyjściowym stanem przed leczeniem, zdefiniowaną jako spełnienie co najmniej jednego z poniższych:

• Spadek CDAI o ≥100 punktów, ale CDAI pozostaje ≥150; ① Spadek SES-CD o ≥50%, ale utrzymują się aktywne zmiany wrzodziejące lub nie osiągnięto remisji endoskopowej;

  • Spadek CRP i/lub FCP o ≥50%, ale markery zapalne nie uległy normalizacji (np. FCP ≥250 µg/g).

    • Na podstawie kompleksowej oceny objawów, endoskopii, biomarkerów zapalnych i badań obrazowych, badacz stwierdza, że uczestnik osiągnął częściową odpowiedź na TNFi, ale nie osiągnął oczekiwanego celu leczenia, z dalszym potencjałem do optymalizacji.

      5. Aktywna choroba Leśniowskiego-Crohna z obiektywnymi dowodami aktywnego zapalenia, zdefiniowana jako spełnienie wszystkich poniższych: 150 ≤ CDAI < 450; co najmniej jeden z poniższych obiektywnych wskaźników aktywnego zapalenia:

      (1) Endoskopia wykazująca aktywne zmiany wrzodziejące; (2) Podwyższone markery zapalne, takie jak białko C-reaktywne (CRP); (3) Kalprotektyna w kale (FCP) ≥250 µg/g; (4) Obrazowe dowody aktywnego zapalenia jelit, takie jak CTE, MRE lub ultrasonografia jelit.

      5. W momencie rejestracji, uczestnik musi jednocześnie spełniać oba wymagania: Częściowa odpowiedź na terapię inhibitorem TNFα z pozostałym potencjałem do optymalizacji, oraz 6. Obiektywne dowody aktywnego zapalenia w obecnym aktywnym stadium ChLC. Podstawowe TDM i ocena farmakokinetyczna są możliwe w momencie rejestracji, a odpowiednie wyniki mogą być wykorzystane do stratyfikacji wyjściowej, analizy skuteczności i badań eksploracyjnych.

      7. Uczestnik w pełni rozumie cele, procedury i potencjalne ryzyko badania, dobrowolnie zgadza się na udział i podpisał pisemną świadomą zgodę.

Kryteria wyłączenia:

Uczestnicy spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów zostaną wykluczeni z badania:

1. Brak jakiejkolwiek poprawy po odpowiedniej terapii indukcyjnej inhibitorem TNFα, z oceną badacza wskazującą na wyraźną mechanistyczną brak odpowiedzi i minimalne prawdopodobieństwo korzyści z dalszej optymalizacji.
2. Udokumentowane immunogenne usunięcie potwierdzone monitorowaniem stężenia leku (TDM), zdefiniowane jako pozytywne przeciwciała przeciwlekowe wobec inhibitora TNFα z ekstremalnie niskim lub niewykrywalnym stężeniem leku w dolinie, i ocenione przez badacza jako nieodpowiednie do kontynuacji leczenia oryginalnym inhibitorem TNFα.
3. Obecne objawy są oceniane, po kompleksowej ocenie, jako spowodowane głównie czynnikami niezapalnymi, bez obiektywnych dowodów aktywnego zapalenia, takich jak zespół jelita drażliwego, biegunka kwasów żółciowych, przerost bakteryjny jelita cienkiego lub inne niezapalne przyczyny.
4. Wczesniejsza ekspozycja na inhibitory JAK (w tym, ale nie ograniczając się do upadacytynibu), znana nadwrażliwość na jakikolwiek składnik badanego leczenia lub inne wyraźne przeciwwskazania do leczenia badawczego.
5. Obecność ciężkich powikłań jelitowych czyniących uczestnika nieodpowiednim do tego badania, w tym, ale nie ograniczając się do, niekontrolowanego aktywnego ropnia wewnątrzbrzusznego, perforacji jelita, ciężkiego zwężenia wymagającego pilnej interwencji chirurgicznej lub ciężkiej aktywnej przetoki jelitowej.
6. Duża resekcja jelita, wytworzenie stomii lub inna duża operacja brzuszna w ciągu 3 miesięcy przed rejestracją, jeśli badacz oceni, że wpłynie to na ocenę skuteczności lub bezpieczeństwa.
7. Aktywna infekcja lub wysokie ryzyko ciężkiej infekcji, w tym, ale nie ograniczając się do, aktywnej gruźlicy, niekontrolowanej poważnej infekcji bakteryjnej/grzybiczej/wirusowej, aktywnej półpaśca, reaktywacji HBV, zakażenia HIV lub innych klinicznie istotnych stanów niedoboru odporności.
8. Ciężka dysfunkcja głównych narządów, taka jak znaczne uszkodzenie wątroby, ciężka niewydolność nerek, ciężka niewydolność serca lub inne poważne choroby podstawowe ocenione przez badacza jako czyniące udział nieodpowiednim.
9. Historia nowotworu złośliwego przewodu pokarmowego lub obecność jakiejkolwiek innej choroby złośliwej, która może znacząco wpłynąć na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badania.
10. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, lub kobiety planujące ciążę, które nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji w okresie badania.
11. Ciężkie zaburzenia psychiczne lub neurologiczne, które mogą upośledzić zdolność do wyrażenia świadomej zgody, przestrzegania leczenia lub ukończenia obserwacji w badaniu.
12. Udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym w ciągu 30 dni przed rejestracją, gdzie poprzednia interwencja może wpłynąć na ocenę skuteczności lub bezpieczeństwa tego badania.
13. Jakikolwiek inny stan, który w ocenie badacza czyni uczestnika nieodpowiednim do rejestracji w tym badaniu.