TNFi más Upadacitinib a Baja Dosis vs Intensificación de TNFi en la Enfermedad de Crohn con Respuesta Subóptima (CD)

Criterios de inclusión:

Los participantes deben cumplir todos los siguientes criterios para ser elegibles para la inscripción:

1. Edad de 18 a 65 años, independientemente del sexo.
2. Diagnóstico establecido de enfermedad de Crohn (EC) basado en una evaluación integral que incluya manifestaciones clínicas, imágenes, endoscopia, histopatología y otras evaluaciones relevantes, y que cumpla con los criterios diagnósticos nacionales e internacionales actualmente aceptados.
3. Exposición previa a inhibidores de TNFα (incluyendo infliximab, adalimumab o sus biosimilares) durante al menos 12 semanas, y que actualmente reciban un régimen de tratamiento con dosis estándar. Después de una evaluación integral por parte de los investigadores, se considera que el participante tiene una respuesta parcial a la terapia con inhibidores de TNFα con margen residual para la optimización. Esto se define como no haber alcanzado el objetivo de tratamiento preespecificado después de la terapia de inducción y/o mantenimiento estándar, mientras que el investigador aún considera que hay potencial para una mayor optimización. Los participantes elegibles deben cumplir cualquiera de los siguientes:

(1) Pérdida de respuesta (LOR): El participante logró previamente remisión clínica y/o mejoría objetiva después del tratamiento con inhibidores de TNFα, pero posteriormente desarrolló actividad recurrente de la enfermedad durante la fase de mantenimiento. Basado en la trayectoria de respuesta previa, la evidencia objetiva actual de actividad de la enfermedad, la adherencia al tratamiento y los resultados disponibles de monitorización terapéutica de fármacos (TDM) reactiva, el investigador juzga que el participante no ha desarrollado un fallo farmacodinámico completo a TNFi, y aún tiene margen para una mayor optimización terapéutica.

(2) Respuesta inadecuada primaria: Después de completar la terapia de inducción estándar, el participante logró alguna mejoría pero insuficiente en comparación con la línea de base previa al tratamiento, definida como cumplir al menos uno de los siguientes:

• Disminución de CDAI de ≥100 puntos, pero CDAI permanece ≥150; ① Disminución de SES-CD de ≥50%, pero persisten lesiones ulcerativas activas o no se ha logrado remisión endoscópica;

  • Disminución de PCR y/o FCP de ≥50%, pero los marcadores inflamatorios no se han normalizado (por ejemplo, FCP ≥250 μg/g).

    • Basado en una evaluación integral de síntomas, endoscopia, biomarcadores inflamatorios e imágenes, el investigador determina que el participante ha logrado una respuesta parcial a TNFi pero no ha alcanzado el objetivo de tratamiento anticipado, con margen para una mayor optimización.

      5. Enfermedad de Crohn activa con evidencia objetiva de inflamación activa, definida como cumplir todos los siguientes: 150 ≤ CDAI < 450; al menos uno de los siguientes indicadores objetivos de inflamación activa:

      (1) Endoscopia que muestra lesiones ulcerativas activas; (2) Marcadores inflamatorios elevados como proteína C reactiva (PCR); (3) Calprotectina fecal (FCP) ≥250 μg/g; (4) Evidencia por imágenes de inflamación intestinal activa, como CTE, MRE o ultrasonido intestinal.

      5. En el momento de la inscripción, el participante debe cumplir simultáneamente ambos requisitos: Respuesta parcial a la terapia con inhibidores de TNFα con margen residual para la optimización, y 6. Evidencia objetiva de inflamación activa en la etapa activa actual de la EC. La evaluación basal de TDM y farmacocinética es factible en el momento de la inscripción, y los resultados relevantes pueden utilizarse para la estratificación basal, el análisis de eficacia y la investigación exploratoria.

      7. El participante comprende completamente los objetivos del estudio, los procedimientos y los riesgos potenciales, acepta voluntariamente participar y ha firmado el formulario de consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

Los participantes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos del estudio:

1. Ninguna mejoría después de una terapia de inducción adecuada con un inhibidor de TNFα, con juicio del investigador que indique falta de respuesta mecánica clara y mínima probabilidad de beneficio de una mayor optimización.
2. Eliminación inmunogénica documentada confirmada por monitorización terapéutica de fármacos (TDM), definida como anticuerpos anti-fármaco positivos contra un inhibidor de TNFα con niveles de fármaco en valle extremadamente bajos o indetectables, y juzgada por el investigador como inadecuada para continuar el tratamiento con el inhibidor de TNFα original.
3. Los síntomas actuales se juzgan, después de una evaluación integral, como causados principalmente por factores no inflamatorios, sin evidencia objetiva de inflamación activa, como síndrome del intestino irritable, diarrea por ácidos biliares, sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado u otras causas no inflamatorias.
4. Exposición previa a inhibidores de JAK (incluyendo pero no limitado a upadacitinib), hipersensibilidad conocida a cualquier componente del tratamiento en investigación, u otras contraindicaciones claras para el tratamiento del estudio.
5. Presencia de complicaciones intestinales graves que hagan que el participante no sea adecuado para este estudio, incluyendo pero no limitado a absceso intraabdominal activo inadecuadamente controlado, perforación intestinal, estenosis grave que requiera intervención quirúrgica urgente, o fístula intestinal activa grave.
6. Resección intestinal mayor, creación de estoma u otra cirugía abdominal mayor dentro de los 3 meses previos a la inscripción, si el investigador juzga que afecta la evaluación de eficacia o la evaluación de seguridad.
7. Infección activa o alto riesgo de infección grave, incluyendo pero no limitado a tuberculosis activa, infección bacteriana/fúngica/viral grave no controlada, herpes zóster activo, reactivación de VHB, infección por VIH u otros estados de inmunodeficiencia clínicamente significativos.
8. Disfunción grave de órganos principales, como deterioro hepático significativo, insuficiencia renal grave, insuficiencia cardíaca grave u otras enfermedades subyacentes graves que el investigador juzgue que hacen que la participación sea inapropiada.
9. Antecedentes de malignidad gastrointestinal, o presencia de cualquier otra enfermedad maligna que pueda afectar significativamente la seguridad del estudio o la evaluación de eficacia.
10. Mujeres embarazadas o en período de lactancia, o mujeres que planean embarazo y no están dispuestas a usar anticoncepción efectiva durante el período de estudio.
11. Trastornos psiquiátricos o neurológicos graves que puedan afectar la capacidad de proporcionar consentimiento informado, adherirse al tratamiento o completar el seguimiento del estudio.
12. Participación en otro estudio clínico intervencional dentro de los 30 días previos a la inscripción, donde la intervención previa pueda afectar la evaluación de eficacia o seguridad de este estudio.
13. Cualquier otra condición que, en el juicio del investigador, haga que el participante no sea adecuado para la inscripción en este estudio.