TNFi plus niedrigdosiertes Upadacitinib vs. TNFi-Intensivierung bei Morbus Crohn mit suboptimalem Ansprechen (CD)

Einschlusskriterien:

Teilnehmer müssen alle folgenden Kriterien erfüllen, um für die Teilnahme berechtigt zu sein:

1. Alter 18-65 Jahre, unabhängig vom Geschlecht.
2. Etablierte Diagnose von Morbus Crohn (MC) basierend auf einer umfassenden Beurteilung einschließlich klinischer Manifestationen, Bildgebung, Endoskopie, Histopathologie und anderen relevanten Untersuchungen, und Erfüllung der aktuell akzeptierten nationalen und internationalen diagnostischen Kriterien.
3. Frühere Exposition gegenüber TNFα-Inhibitoren (einschließlich Infliximab, Adalimumab oder deren Biosimilars) für mindestens 12 Wochen und derzeit unter einer Standarddosierungsbehandlung. Nach umfassender Bewertung durch die Prüfer wird der Teilnehmer als partiell auf die TNFα-Inhibitortherapie ansprechend eingestuft, mit verbleibendem Raum für Optimierung. Dies ist definiert als Nichterreichen des vorgegebenen Behandlungsziels nach Standardinduktions- und/oder Erhaltungstherapie, während der Prüfer weiterhin Potenzial für weitere Optimierung sieht. Berechtigte Teilnehmer sollten eines der Folgenden erfüllen:

(1) Verlust des Ansprechens (LOR): Der Teilnehmer erreichte zuvor klinische Remission und/oder objektive Verbesserung nach TNFα-Inhibitorbehandlung, entwickelte aber anschließend rezidivierende Krankheitsaktivität während der Erhaltungsphase. Basierend auf dem vorherigen Ansprechverlauf, aktuellen objektiven Nachweisen der Krankheitsaktivität, Therapietreue und verfügbaren reaktiven therapeutischen Drug-Monitoring-(TDM)-Ergebnissen beurteilt der Prüfer, dass der Teilnehmer keinen vollständigen pharmakodynamischen Versagen gegenüber TNFi entwickelt hat und weiterhin Raum für therapeutische Optimierung besteht.

(2) Primär unzureichendes Ansprechen: Nach Abschluss der Standardinduktionstherapie erreichte der Teilnehmer eine gewisse, aber unzureichende Verbesserung im Vergleich zum prätherapeutischen Ausgangswert, definiert als Erfüllung von mindestens einem der Folgenden:

• CDAI-Abnahme von ≥100 Punkten, aber CDAI bleibt ≥150; ①SES-CD-Abnahme von ≥50%, aber aktive ulzerative Läsionen bestehen fort oder endoskopische Remission wurde nicht erreicht;

  • CRP- und/oder FCP-Abnahme von ≥50%, aber Entzündungsmarker haben sich nicht normalisiert (z.B. FCP ≥250 µg/g).

    • Basierend auf einer umfassenden Bewertung von Symptomen, Endoskopie, entzündlichen Biomarkern und Bildgebung bestimmt der Prüfer, dass der Teilnehmer ein partielles Ansprechen auf TNFi erreicht hat, aber das erwartete Behandlungsziel nicht erreicht hat, mit weiterem Raum für Optimierung.

      5. Aktiver Morbus Crohn mit objektivem Nachweis aktiver Entzündung, definiert als Erfüllung aller Folgenden: 150 ≤ CDAI < 450; mindestens einer der folgenden objektiven Indikatoren aktiver Entzündung:

      (1) Endoskopie zeigt aktive ulzerative Läsionen; (2) Erhöhte Entzündungsmarker wie C-reaktives Protein (CRP); (3) Fäkal-Calprotectin (FCP) ≥250 µg/g; (4) Bildgebender Nachweis aktiver Darmentzündung, wie CTE, MRE oder Darmultraschall.

      5. Bei Einschluss muss der Teilnehmer gleichzeitig beide Anforderungen erfüllen: Partielles Ansprechen auf TNFα-Inhibitortherapie mit verbleibendem Raum für Optimierung, und 6. Objektiver Nachweis aktiver Entzündung im aktuellen aktiven Stadium des MC. Baseline-TDM und pharmakokinetische Bewertung sind bei Einschluss durchführbar, und relevante Ergebnisse können für Baseline-Stratifizierung, Wirksamkeitsanalyse und explorative Forschung verwendet werden.

      7. Der Teilnehmer versteht vollständig die Studienziele, Verfahren und potenziellen Risiken, stimmt freiwillig zur Teilnahme zu und hat die schriftliche Einwilligungserklärung unterschrieben.

Ausschlusskriterien:

Teilnehmer, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Studie ausgeschlossen:

1. Keine Verbesserung nach adäquater Induktionstherapie mit einem TNFα-Inhibitor, mit Prüferbeurteilung, die klaren mechanistischen Non-Response und minimale Wahrscheinlichkeit eines Nutzens von weiterer Optimierung anzeigt.
2. Dokumentierte immunogene Clearance bestätigt durch therapeutisches Drug-Monitoring (TDM), definiert als positive Anti-Drug-Antikörper gegen einen TNFα-Inhibitor mit extrem niedrigen oder nicht nachweisbaren Talspiegeln, und vom Prüfer als ungeeignet für Fortsetzung der Behandlung mit dem ursprünglichen TNFα-Inhibitor beurteilt.
3. Aktuelle Symptome werden nach umfassender Bewertung als hauptsächlich durch nicht-entzündliche Faktoren verursacht beurteilt, ohne objektiven Nachweis aktiver Entzündung, wie Reizdarmsyndrom, Gallensäurendurchfall, Dünndarmfehlbesiedlung oder andere nicht-entzündliche Ursachen.
4. Frühere Exposition gegenüber JAK-Inhibitoren (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Upadacitinib), bekannte Überempfindlichkeit gegen eine Komponente der Untersuchungsbehandlung, oder andere klare Kontraindikationen für die Studienbehandlung.
5. Vorliegen schwerer Darmkomplikationen, die den Teilnehmer für diese Studie ungeeignet machen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf unzureichend kontrollierter aktiver intraabdominaler Abszess, Darmperforation, schwere Striktur, die dringende chirurgische Intervention erfordert, oder schwere aktive Darmfistel.
6. Große Darmresektion, Stomabildung oder andere größere Bauchoperation innerhalb von 3 Monaten vor Einschluss, wenn vom Prüfer beurteilt, dass dies die Wirksamkeitsbewertung oder Sicherheitsbewertung beeinflusst.
7. Aktive Infektion oder hohes Risiko schwerer Infektion, einschließlich, aber nicht beschränkt auf aktive Tuberkulose, unkontrollierte schwere bakterielle/pilzliche/virale Infektion, aktiver Herpes zoster, HBV-Reaktivierung, HIV-Infektion oder andere klinisch signifikante Immundefizienzzustände.
8. Schwere Funktionsstörung wichtiger Organe, wie signifikante Leberinsuffizienz, schwere Niereninsuffizienz, schwere Herzinsuffizienz oder andere schwerwiegende Grunderkrankungen, die vom Prüfer als ungeeignet für Teilnahme beurteilt werden.
9. Anamnese von gastrointestinaler Malignität oder Vorliegen einer anderen malignen Erkrankung, die die Studienergebnisse signifikant beeinflussen könnte.
10. Schwangere oder stillende Frauen oder Frauen mit Kinderwunsch, die während des Studienzeitraums keine wirksame Kontrazeption anwenden möchten.
11. Schwere psychiatrische oder neurologische Störungen, die die Fähigkeit zur Einwilligung, Therapietreue oder Abschluss der Studiennachbeobachtung beeinträchtigen könnten.
12. Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie innerhalb von 30 Tagen vor Einschluss, bei der die vorherige Intervention die Wirksamkeits- oder Sicherheitsbewertung dieser Studie beeinflussen könnte.
13. Jeder andere Zustand, der nach Ansicht des Prüfers den Teilnehmer für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet macht.