TNFi più Upadacitinib a Basso Dosaggio vs Intensificazione di TNFi nella Malattia di Crohn con Risposta Subottimale (CD)

Criteri di inclusione:

I partecipanti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per essere idonei all'arruolamento:

1. Età 18-65 anni, indipendentemente dal sesso.
2. Diagnosi accertata di malattia di Crohn (CD) basata su una valutazione completa che include manifestazioni cliniche, imaging, endoscopia, istopatologia e altre valutazioni pertinenti, e che soddisfi gli attuali criteri diagnostici nazionali e internazionali accettati.
3. Precedente esposizione agli inibitori del TNFα (inclusi infliximab, adalimumab o i loro biosimilari) per almeno 12 settimane, e attualmente in trattamento con un regime terapeutico a dose standard. Dopo una valutazione completa da parte degli investigatori, il partecipante è considerato avere una risposta parziale alla terapia con inibitore del TNFα con margine residuo per l'ottimizzazione. Ciò è definito come il mancato raggiungimento dell'obiettivo terapeutico prestabilito dopo la terapia di induzione e/o di mantenimento standard, pur essendo ancora considerato dall'investigatore come avente potenziale per ulteriore ottimizzazione. I partecipanti idonei devono soddisfare uno dei seguenti:

(1) Perdita di risposta (LOR): Il partecipante aveva precedentemente raggiunto la remissione clinica e/o un miglioramento oggettivo dopo il trattamento con inibitore del TNFα, ma successivamente ha sviluppato una recidiva dell'attività di malattia durante la fase di mantenimento. Sulla base della precedente traiettoria di risposta, delle attuali evidenze oggettive di attività di malattia, dell'aderenza al trattamento e dei risultati disponibili del monitoraggio terapeutico dei farmaci (TDM) reattivo, l'investigatore giudica che il partecipante non abbia sviluppato un fallimento farmacodinamico completo verso il TNFi, e abbia ancora margine per ulteriore ottimizzazione terapeutica.

(2) Risposta inadeguata primaria: Dopo il completamento della terapia di induzione standard, il partecipante ha ottenuto un miglioramento parziale ma insufficiente rispetto alla linea di base pre-trattamento, definito come il soddisfacimento di almeno uno dei seguenti:

• Diminuzione del CDAI di ≥100 punti, ma il CDAI rimane ≥150; ① Diminuzione del SES-CD di ≥50%, ma persistono lesioni ulcerative attive o non è stata raggiunta la remissione endoscopica;

  • Diminuzione della PCR e/o della FCP di ≥50%, ma i marcatori infiammatori non si sono normalizzati (es., FCP ≥250 µg/g).

    • Sulla base di una valutazione completa dei sintomi, dell'endoscopia, dei biomarcatori infiammatori e dell'imaging, l'investigatore determina che il partecipante ha ottenuto una risposta parziale al TNFi ma non ha raggiunto l'obiettivo terapeutico previsto, con ulteriore margine per l'ottimizzazione.

      5. Malattia di Crohn attiva con evidenza oggettiva di infiammazione attiva, definita come il soddisfacimento di tutti i seguenti: 150 ≤ CDAI < 450; almeno uno dei seguenti indicatori oggettivi di infiammazione attiva:

      (1) Endoscopia che mostra lesioni ulcerative attive; (2) Marcatori infiammatori elevati come la proteina C-reattiva (PCR); (3) Calprotectina fecale (FCP) ≥250 µg/g; (4) Evidenza di imaging di infiammazione intestinale attiva, come TC enterografia, risonanza magnetica enterografia o ecografia intestinale.

      5. Al momento dell'arruolamento, il partecipante deve soddisfare contemporaneamente entrambi i requisiti: Risposta parziale alla terapia con inibitore del TNFα con margine residuo per l'ottimizzazione, e 6. Evidenza oggettiva di infiammazione attiva nella fase attuale della CD. Il TDM basale e la valutazione farmacocinetica sono fattibili al momento dell'arruolamento, e i risultati pertinenti possono essere utilizzati per la stratificazione basale, l'analisi dell'efficacia e la ricerca esplorativa.

      7. Il partecipante comprende appieno gli obiettivi dello studio, le procedure e i potenziali rischi, acconsente volontariamente a partecipare e ha firmato il modulo di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

I partecipanti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri saranno esclusi dallo studio:

1. Nessun miglioramento dopo un'adeguata terapia di induzione con un inibitore del TNFα, con giudizio dell'investigatore che indica una chiara non-risposta meccanicistica e una probabilità minima di beneficio da ulteriore ottimizzazione.
2. Clearance immunogenica documentata confermata dal monitoraggio terapeutico dei farmaci (TDM), definita come anticorpi anti-farmaco positivi contro un inibitore del TNFα con livelli di farmaco residui estremamente bassi o non rilevabili, e giudicata dall'investigatore come non idonea per il proseguimento del trattamento con l'inibitore del TNFα originale.
3. I sintomi attuali sono giudicati, dopo valutazione completa, come causati principalmente da fattori non infiammatori, senza evidenza oggettiva di infiammazione attiva, come sindrome dell'intestino irritabile, diarrea da acidi biliari, sovracrescita batterica dell'intestino tenue o altre cause non infiammatorie.
4. Precedente esposizione agli inibitori di JAK (inclusi ma non limitati a upadacitinib), nota ipersensibilità a qualsiasi componente del trattamento sperimentale, o altre chiare controindicazioni al trattamento dello studio.
5. Presenza di gravi complicanze intestinali che rendono il partecipante non idoneo per questo studio, inclusi ma non limitati a ascesso intra-addominale attivo non adeguatamente controllato, perforazione intestinale, stenosi grave che richiede intervento chirurgico urgente, o fistola intestinale grave attiva.
6. Resezione intestinale maggiore, creazione di stomia o altro intervento chirurgico addominale maggiore entro 3 mesi prima dell'arruolamento, se giudicato dall'investigatore in grado di influenzare la valutazione dell'efficacia o della sicurezza.
7. Infezione attiva o alto rischio di infezione grave, inclusi ma non limitati a tubercolosi attiva, infezione batterica/fungina/virale grave non controllata, herpes zoster attivo, riattivazione dell'HBV, infezione da HIV o altri stati di immunodeficienza clinicamente significativi.
8. Grave disfunzione degli organi principali, come significativo danno epatico, grave insufficienza renale, grave insufficienza cardiaca o altre malattie di base gravi giudicate dall'investigatore come rendenti la partecipazione inappropriata.
9. Storia di neoplasia gastrointestinale, o presenza di qualsiasi altra malattia maligna che possa influenzare significativamente la sicurezza dello studio o la valutazione dell'efficacia.
10. Donne in gravidanza o in allattamento, o donne che pianificano una gravidanza e non sono disposte a utilizzare una contraccezione efficace durante il periodo dello studio.
11. Gravi disturbi psichiatrici o neurologici che possano compromettere la capacità di fornire il consenso informato, di aderire al trattamento o di completare il follow-up dello studio.
12. Partecipazione a un altro studio clinico interventistico entro 30 giorni prima dell'arruolamento, dove l'intervento precedente potrebbe influenzare la valutazione dell'efficacia o della sicurezza di questo studio.
13. Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dell'investigatore, renda il partecipante non idoneo per l'arruolamento in questo studio.