TNFi Mais Upadacitinib de Baixa Dose vs Intensificação de TNFi na Doença de Crohn com Resposta Subótima (CD)

Critérios de Inclusão:

Os participantes devem cumprir todos os seguintes critérios para serem elegíveis para inscrição:

1. Idade entre 18-65 anos, independentemente do sexo.
2. Diagnóstico estabelecido de doença de Crohn (DC) com base numa avaliação abrangente incluindo manifestações clínicas, imagiologia, endoscopia, histopatologia e outras avaliações relevantes, e que cumpra os critérios de diagnóstico nacionais e internacionais atualmente aceites.
3. Exposição prévia a inibidores do TNFα (incluindo infliximab, adalimumab ou os seus biossimilares) durante pelo menos 12 semanas, e atualmente a receber um regime de tratamento de dose padrão. Após avaliação abrangente pelos investigadores, o participante é considerado ter resposta parcial à terapia com inibidor do TNFα com espaço residual para otimização. Isto é definido como falha em alcançar o alvo de tratamento pré-especificado após terapia de indução e/ou manutenção padrão, enquanto ainda é considerado pelo investigador ter potencial para otimização adicional. Os participantes elegíveis devem cumprir um dos seguintes:

(1) Perda de resposta (LOR): O participante previamente alcançou remissão clínica e/ou melhoria objetiva após tratamento com inibidor do TNFα, mas subsequentemente desenvolveu atividade da doença recorrente durante a fase de manutenção. Com base na trajetória de resposta anterior, evidência objetiva atual de atividade da doença, adesão ao tratamento e resultados disponíveis de monitorização terapêutica de fármacos (TDM) reativa, o investigador julga que o participante não desenvolveu falha farmacodinâmica completa ao TNFi, e ainda tem espaço para otimização terapêutica adicional.

(2) Resposta inadequada primária: Após conclusão da terapia de indução padrão, o participante alcançou alguma mas insuficiente melhoria comparativamente com a linha de base pré-tratamento, definida como cumprir pelo menos um dos seguintes:

• Diminuição do CDAI de ≥100 pontos, mas CDAI permanece ≥150; ① Diminuição do SES-CD de ≥50%, mas lesões ulcerativas ativas persistem ou remissão endoscópica não foi alcançada;

  • Diminuição do PCR e/ou FCP de ≥50%, mas os marcadores inflamatórios não normalizaram (ex., FCP ≥250 μg/g).

    • Com base numa avaliação abrangente de sintomas, endoscopia, biomarcadores inflamatórios e imagiologia, o investigador determina que o participante alcançou resposta parcial ao TNFi mas não atingiu o alvo de tratamento antecipado, com espaço adicional para otimização.

      5. Doença de Crohn ativa com evidência objetiva de inflamação ativa, definida como cumprir todos os seguintes: 150 ≤ CDAI < 450; pelo menos um dos seguintes indicadores objetivos de inflamação ativa:

      (1) Endoscopia mostrando lesões ulcerativas ativas; (2) Marcadores inflamatórios elevados como proteína C-reativa (PCR); (3) Calprotectina fecal (FCP) ≥250 μg/g; (4) Evidência imagiológica de inflamação intestinal ativa, como TC intestinal, RM intestinal ou ultrassonografia intestinal.

      5. Na inscrição, o participante deve cumprir simultaneamente ambos os requisitos: Resposta parcial à terapia com inibidor do TNFα com espaço residual para otimização, e 6. Evidência objetiva de inflamação ativa na fase ativa atual da DC. Avaliação basal de TDM e farmacocinética é viável na inscrição, e resultados relevantes podem ser utilizados para estratificação basal, análise de eficácia e investigação exploratória.

      7. O participante compreende totalmente os objetivos do estudo, procedimentos e riscos potenciais, concorda voluntariamente em participar e assinou o formulário de consentimento informado por escrito.

Critérios de Exclusão:

Participantes que cumpram qualquer dos seguintes critérios serão excluídos do estudo:

1. Nenhuma melhoria após terapia de indução adequada com um inibidor do TNFα, com julgamento do investigador indicando não-resposta mecânica clara e probabilidade mínima de benefício de otimização adicional.
2. Clearance imunogénico documentado confirmado por monitorização terapêutica de fármacos (TDM), definido como anticorpos anti-fármaco positivos contra um inibidor do TNFα com níveis de fármaco em vale extremamente baixos ou indetetáveis, e julgado pelo investigador como inadequado para tratamento continuado com o inibidor do TNFα original.
3. Sintomas atuais são julgados, após avaliação abrangente, como causados principalmente por fatores não inflamatórios, sem evidência objetiva de inflamação ativa, como síndrome do intestino irritável, diarreia por ácidos biliares, sobrecrescimento bacteriano do intestino delgado ou outras causas não inflamatórias.
4. Exposição prévia a inibidores de JAK (incluindo mas não limitado a upadacitinib), hipersensibilidade conhecida a qualquer componente do tratamento investigacional, ou outras contraindicações claras ao tratamento do estudo.
5. Presença de complicações intestinais graves tornando o participante inadequado para este estudo, incluindo mas não limitado a abcesso intra-abdominal ativo não controlado adequadamente, perfuração intestinal, estenose grave requerendo intervenção cirúrgica urgente, ou fístula intestinal ativa grave.
6. Ressecção intestinal maior, criação de estoma ou outra cirurgia abdominal maior dentro de 3 meses antes da inscrição, se julgado pelo investigador afetar avaliação de eficácia ou avaliação de segurança.
7. Infeção ativa ou alto risco de infeção grave, incluindo mas não limitado a tuberculose ativa, infeção bacteriana/fúngica/viral grave não controlada, herpes zoster ativo, reativação do VHB, infeção por VIH, ou outros estados de imunodeficiência clinicamente significativos.
8. Disfunção grave de órgãos principais, como comprometimento hepático significativo, insuficiência renal grave, insuficiência cardíaca grave ou outras doenças subjacentes graves julgadas pelo investigador tornarem a participação inadequada.
9. História de malignidade gastrointestinal, ou presença de qualquer outra doença maligna que possa afetar significativamente a segurança do estudo ou avaliação de eficácia.
10. Mulheres grávidas ou a amamentar, ou mulheres a planear gravidez que não estejam dispostas a usar contraceção eficaz durante o período do estudo.
11. Perturbações psiquiátricas ou neurológicas graves que possam prejudicar a capacidade de fornecer consentimento informado, aderir ao tratamento ou completar o seguimento do estudo.
12. Participação em outro estudo clínico intervencional dentro de 30 dias antes da inscrição, onde a intervenção anterior possa afetar a avaliação de eficácia ou segurança deste estudo.
13. Qualquer outra condição que, no julgamento do investigador, torne o participante inadequado para inscrição neste estudo.