TNFi Plus Lage-Dosis Upadacitinib vs TNFi Intensivering bij de Ziekte van Crohn met Suboptimale Respons (CD)

Insluitingscriteria:

Deelnemers moeten aan alle volgende criteria voldoen om in aanmerking te komen voor inschrijving:

1. Leeftijd 18-65 jaar, ongeacht geslacht.
2. Vastgestelde diagnose van de ziekte van Crohn (CD) op basis van een uitgebreide beoordeling, inclusief klinische manifestaties, beeldvorming, endoscopie, histopathologie en andere relevante evaluaties, en voldoen aan de huidige geaccepteerde nationale en internationale diagnostische criteria.
3. Eerdere blootstelling aan TNFα-remmers (inclusief infliximab, adalimumab of de biosimilars daarvan) gedurende minimaal 12 weken, en momenteel een standaarddosisbehandelingsregime ontvangen. Na uitgebreide evaluatie door de onderzoekers wordt de deelnemer beschouwd als een gedeeltelijke respons op TNFα-remmertherapie met resterende ruimte voor optimalisatie. Dit wordt gedefinieerd als het niet bereiken van het vooraf bepaalde behandelingsdoel na standaard inductie- en/of onderhoudstherapie, terwijl de onderzoeker nog steeds van mening is dat er potentieel is voor verdere optimalisatie. In aanmerking komende deelnemers moeten voldoen aan een van de volgende:

(1)Verlies van respons (LOR): De deelnemer bereikte eerder klinische remissie en/of objectieve verbetering na TNFα-remmerbehandeling, maar ontwikkelde vervolgens terugkerende ziekteactiviteit tijdens de onderhoudsfase. Op basis van het eerdere responsverloop, huidig objectief bewijs van ziekteactiviteit, therapietrouw en beschikbare reactieve therapeutische geneesmiddelenmonitoring (TDM)-resultaten, beoordeelt de onderzoeker dat de deelnemer geen volledig farmacodynamisch falen voor TNFi heeft ontwikkeld, en nog steeds ruimte heeft voor verdere therapeutische optimalisatie.

(2)Primair onvoldoende respons: Na voltooiing van standaard inductietherapie bereikte de deelnemer enige maar onvoldoende verbetering vergeleken met de uitgangswaarde voor behandeling, gedefinieerd als het voldoen aan ten minste een van de volgende:

• CDAI-daling van ≥100 punten, maar CDAI blijft ≥150; ①SES-CD-daling van ≥50%, maar actieve ulceratieve laesies blijven bestaan of endoscopische remissie is niet bereikt;

  • CRP- en/of FCP-daling van ≥50%, maar inflammatoire markers zijn niet genormaliseerd (bijv. FCP ≥250 μg/g).

    • Op basis van een uitgebreide beoordeling van symptomen, endoscopie, inflammatoire biomarkers en beeldvorming, bepaalt de onderzoeker dat de deelnemer een gedeeltelijke respons op TNFi heeft bereikt, maar het verwachte behandelingsdoel niet heeft bereikt, met verdere ruimte voor optimalisatie.

      5. Actieve ziekte van Crohn met objectief bewijs van actieve ontsteking, gedefinieerd als het voldoen aan alle volgende: 150 ≤ CDAI < 450; ten minste een van de volgende objectieve indicatoren van actieve ontsteking:

      (1)Endoscopie toont actieve ulceratieve laesies; (2)Verhoogde inflammatoire markers zoals C-reactief proteïne (CRP); (3)Fecaal calprotectine (FCP) ≥250 μg/g; (4)Beeldvormingsbewijs van actieve darmontsteking, zoals CTE, MRE of darmechografie.

      5. Bij inschrijving moet de deelnemer gelijktijdig aan beide vereisten voldoen: Gedeeltelijke respons op TNFα-remmertherapie met resterende ruimte voor optimalisatie, en 6. Objectief bewijs van actieve ontsteking in het huidige actieve stadium van CD. Baseline TDM en farmacokinetische beoordeling zijn haalbaar bij inschrijving, en relevante resultaten kunnen worden gebruikt voor baseline-stratificatie, effectiviteitsanalyse en exploratief onderzoek.

      7. De deelnemer begrijpt de studie doelen, procedures en potentiële risico's volledig, stemt vrijwillig in met deelname en heeft de schriftelijke geïnformeerde toestemmingsverklaring ondertekend.

Uitsluitingscriteria:

Deelnemers die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van de studie:

1. Geen verbetering na adequate inductietherapie met een TNFα-remmer, waarbij de onderzoeker oordeelt dat er sprake is van duidelijk mechanistisch non-respons en minimale kans op voordeel van verdere optimalisatie.
2. Gedocumenteerde immunogene klaring bevestigd door therapeutische geneesmiddelenmonitoring (TDM), gedefinieerd als positieve antigeneesmiddelantilichamen tegen een TNFα-remmer met extreem lage of ondetecteerbare spiegelgeneesmiddelniveaus, en beoordeeld door de onderzoeker als ongeschikt voor voortgezette behandeling met de oorspronkelijke TNFα-remmer.
3. Huidige symptomen worden, na uitgebreide evaluatie, voornamelijk veroorzaakt door niet-inflammatoire factoren, zonder objectief bewijs van actieve ontsteking, zoals prikkelbare darmsyndroom, galzuurdiarree, bacteriële overgroei in de dunne darm of andere niet-inflammatoire oorzaken.
4. Eerdere blootstelling aan JAK-remmers (inclusief maar niet beperkt tot upadacitinib), bekende overgevoeligheid voor enig onderdeel van de onderzoeksbehandeling, of andere duidelijke contra-indicaties voor de studiebehandeling.
5. Aanwezigheid van ernstige darmcomplicaties die de deelnemer ongeschikt maken voor deze studie, inclusief maar niet beperkt tot onvoldoende gecontroleerd actief intra-abdominaal abces, darmperforatie, ernstige strictuur die dringende chirurgische interventie vereist, of ernstige actieve darmfistel.
6. Grote darmresectie, stoma-aanleg of andere grote buikchirurgie binnen 3 maanden voorafgaand aan inschrijving, indien de onderzoeker oordeelt dat dit de effectiviteitsbeoordeling of veiligheidsevaluatie beïnvloedt.
7. Actieve infectie of hoog risico op ernstige infectie, inclusief maar niet beperkt tot actieve tuberculose, ongecontroleerde ernstige bacteriële/schimmel/virale infectie, actieve gordelroos, HBV-reactivatie, HIV-infectie of andere klinisch significante immuundeficiëntietoestanden.
8. Ernstige disfunctie van belangrijke organen, zoals significante leverinsufficiëntie, ernstig nierfalen, ernstig hartfalen of andere ernstige onderliggende ziekten die de onderzoeker ongeschikt maakt voor deelname.
9. Geschiedenis van gastro-intestinale maligniteit, of aanwezigheid van enige andere kwaadaardige ziekte die de studieveiligheid of effectiviteitsbeoordeling significant kan beïnvloeden.
10. Zwangere of borstvoeding gevende vrouwen, of vrouwen die een zwangerschap plannen en niet bereid zijn effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de studieperiode.
11. Ernstige psychiatrische of neurologische aandoeningen die het vermogen om geïnformeerde toestemming te geven, therapietrouw te behouden of studie follow-up te voltooien kunnen belemmeren.
12. Deelname aan een andere interventionele klinische studie binnen 30 dagen voorafgaand aan inschrijving, waarbij de eerdere interventie de effectiviteits- of veiligheidsbeoordeling van deze studie kan beïnvloeden.
13. Enige andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de deelnemer ongeschikt maakt voor inschrijving in deze studie.