Cellules CAR-T à double cible guidées par biomarqueurs pour les tumeurs solides avancées (SELECT-2CAR)

Critères d'inclusion :

• Âge de 18 à 75 ans au moment du consentement
• Tumeur solide avancée non résécable, métastatique ou récidivante confirmée histologiquement ou cytologiquement (y compris le gliome de haut grade récidivant pour les paires spécifiques au SNC) pour laquelle il n'existe pas de traitement curatif standard, qui n'est pas toléré ou qui a échoué.
• Au moins une paire de cibles duale prédéfinie est qualifiée après revue centralisée des biomarqueurs. Seuils de travail recommandés : antigène primaire >= intensité 2+ dans >= 50 % des cellules tumorales viables (ou équivalent spécifique à la paire) ET antigène secondaire détectable dans >= 25 % des cellules tumorales viables, avec un risque acceptable pour les tissus normaux après revue anatomopathologique.
• Au moins une lésion mesurable selon RECIST 1.1, ou maladie mesurable/évaluable selon RANO pour les cohortes SNC.
• État général ECOG 0-1 (la cohorte SNC peut autoriser Karnofsky >= 70 ou ECOG 0-2 si justifié).
• Fonction organique adéquate : ANC >= 1,0 x 10^9/L, plaquettes >= 75 x 10^9/L, hémoglobine >= 8 g/dL, clairance de la créatinine >= 50 mL/min, AST/ALT <= 3 x LNS (<= 5 x LNS en cas d'atteinte hépatique), bilirubine totale <= 1,5 x LNS sauf syndrome de Gilbert, FEVG >= 45 %, saturation en oxygène >= 92 % à l'air ambiant.
• Récupération jusqu'au grade <= 1 des toxicités aiguës du traitement anticancéreux antérieur (sauf alopécie, endocrinopathies stables ou autres toxicités résiduelles autorisées par le protocole).
• Accès veineux adéquat et capacité à subir une leucaphérèse ; fabrication réussie d'un produit CAR-T autologue à double cible qualifié pour la libération.
• Espérance de vie >= 12 semaines.
• Test de grossesse négatif pour les personnes en âge de procréer et accord pour utiliser une contraception hautement efficace conformément au protocole.
• Capacité à comprendre et signer le consentement éclairé et à respecter le suivi de l'étude, y compris la surveillance à long terme des cellules modifiées génétiquement.

Critères d'exclusion :

• Aucune paire de cibles qualifiante après revue centralisée, ou paire de cibles considérée comme non sûre en raison d'un risque prédit inacceptable sur cible/hors tumeur.
• Thérapie cellulaire modifiée génétiquement antérieure dirigée contre la même paire de cibles dans les 6 mois, ou toxicité cliniquement significative persistante d'une thérapie cellulaire/génique antérieure.
• Infection active non contrôlée, y compris infection bactérienne, fongique ou virale non contrôlée ; tuberculose active ; VIH non contrôlé ; hépatite B ou C active avec charge virale détectable/non sûre.
• Nécessité d'une corticothérapie systémique > 10 mg d'équivalent prednisone par jour ou d'un autre traitement immunosuppresseur systémique dans les 7 jours précédant la lymphodéplétion, sauf autorisation spécifique pour un remplacement physiologique ou la gestion de l'œdème cérébral selon les règles de la cohorte.
• Maladie auto-immune active nécessitant une immunosuppression systémique au cours des 2 dernières années, sauf conditions stables autorisées par le protocole.
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (par exemple arythmie non contrôlée, infarctus du myocarde récent, angor instable, insuffisance cardiaque décompensée), atteinte pulmonaire sévère ou autre comorbidité majeure rendant la thérapie cellulaire non sûre.
• Hémorragie SNC symptomatique active, convulsions non contrôlées ou hypertension intracrânienne non contrôlée ; maladie leptoméningée nécessitant une intervention urgente sauf autorisation explicite dans une cohorte spécifique au SNC.
• Grossesse ou allaitement.
• Deuxième tumeur maligne concomitante nécessitant un traitement systémique actif, sauf certains cancers à faible risque ou définitivement traités autorisés par le protocole.
• Toute condition qui, selon l'appréciation de l'investigateur, pourrait interférer avec la participation en toute sécurité, la fabrication du produit, la perfusion ou l'interprétation des résultats.