Células CAR-T de Duplo Alvo Guiadas por Biomarcadores para Tumores Sólidos Avançados (SELECT-2CAR)

Critérios de Inclusão:

• Idade entre 18-75 anos no momento do consentimento
• Malignidade sólida avançada irressecável, metastática ou recorrente confirmada histológica ou citologicamente (incluindo glioma de alto grau recorrente para pares específicos do SNC) para a qual não existe terapia curativa padrão, não é tolerada ou falhou.
• Pelo menos um par de alvos duplos pré-definido qualifica-se na revisão central de biomarcadores. Limiares de trabalho recomendados: antigénio primário >= intensidade 2+ em >= 50% das células tumorais viáveis (ou equivalente específico do par) E antigénio secundário detetável em >= 25% das células tumorais viáveis, com risco aceitável para tecido normal após revisão patológica
• Pelo menos 1 lesão mensurável por RECIST 1.1, ou doença mensurável/avaliável por RANO para coortes do SNC.
• Estado de desempenho ECOG 0-1 (coorte do SNC pode permitir Karnofsky >= 70 ou ECOG 0-2 se justificado).
• Função orgânica adequada: ANC >= 1.0 x 10^9/L, plaquetas >= 75 x 10^9/L, hemoglobina >= 8 g/dL, depuração de creatinina >= 50 mL/min, AST/ALT <= 3 x LSN (<= 5 x LSN se envolvimento hepático), bilirrubina total <= 1.5 x LSN exceto síndrome de Gilbert, FEVS >= 45%, saturação de oxigénio >= 92% em ar ambiente.
• Recuperação para Grau <= 1 das toxicidades agudas da terapia anticancerígena anterior (exceto alopécia, endocrinopatias estáveis ou outras toxicidades residuais permitidas pelo protocolo).
• Acesso venoso adequado e capacidade de realizar leucaférese; fabricação bem-sucedida de um produto autólogo de CAR-T de duplo alvo qualificado para libertação.
• Expectativa de vida >= 12 semanas.
• Teste de gravidez negativo para pessoas com potencial de procriação e acordo em utilizar contraceção altamente eficaz conforme protocolo.
• Capacidade de compreender e assinar o consentimento informado e cumprir o seguimento do estudo, incluindo monitorização a longo prazo de células geneticamente modificadas.

Critérios de Exclusão:

• Nenhum par de alvos qualificado após revisão central, ou par de alvos considerado inseguro devido a risco prevido inaceitável no alvo/fora do tumor.
• Terapia celular geneticamente modificada anterior direcionada ao mesmo par de alvos nos últimos 6 meses, ou toxicidade clinicamente significativa persistente de terapia celular/genética anterior.
• Infeção ativa não controlada, incluindo infeção bacteriana, fúngica ou viral não controlada; tuberculose ativa; VIH não controlado; hepatite B ou C ativa com carga viral detetável/insegura.
• Necessidade de corticosteroides sistémicos > 10 mg de equivalente de prednisona diariamente ou outra terapia imunossupressora sistémica nos 7 dias anteriores à linfodepleção, a menos que especificamente permitido para reposição fisiológica ou gestão de edema do SNC conforme regras da coorte.
• Doença autoimune ativa que requeira imunossupressão sistémica nos últimos 2 anos, exceto condições estáveis permitidas pelo protocolo.
• Doença cardiovascular clinicamente significativa (por exemplo, arritmia não controlada, enfarte do miocárdio recente, angina instável, insuficiência cardíaca descompensada), comprometimento pulmonar grave ou outra comorbilidade maior que torne a terapia celular insegura.
• Hemorragia sintomática ativa do SNC, convulsões não controladas ou hipertensão intracraniana não controlada; doença leptomeníngea que requeira intervenção urgente, a menos que explicitamente permitida numa coorte específica do SNC.
• Gravidez ou amamentação.
• Segunda malignidade concomitante que requeira tratamento sistémico ativo, exceto certos cancros de baixo risco ou definitivamente tratados permitidos pelo protocolo.
• Qualquer condição que, na opinião do investigador, interfira com a participação segura, fabricação do produto, infusão ou interpretação dos resultados.