Cellule CAR-T a Doppio Bersaglio Guidate da Biomarcatori per Tumori Solidi Avanzati (SELECT-2CAR)

Criteri di inclusione:

• Età 18-75 anni al momento del consenso
• Tumore solido avanzato non resecabile, metastatico o recidivante confermato istologicamente o citologicamente (incluso glioma di alto grado recidivante per le coppie specifiche del SNC) per il quale non esiste una terapia curativa standard, non è tollerata o ha fallito.
• Almeno una coppia di doppio bersaglio predefinita qualificata dopo revisione centralizzata dei biomarcatori. Soglie operative raccomandate: antigene primario >= intensità 2+ in >= 50% delle cellule tumorali vitali (o equivalente specifico per coppia) E antigene secondario rilevabile in >= 25% delle cellule tumorali vitali, con rischio accettabile per i tessuti normali dopo revisione patologica
• Almeno 1 lesione misurabile secondo RECIST 1.1, o malattia misurabile/valutabile secondo RANO per le coorti del SNC.
• Stato di performance ECOG 0-1 (la coorte del SNC può consentire Karnofsky >= 70 o ECOG 0-2 se giustificato).
• Funzionalità d'organo adeguata: ANC >= 1.0 x 10^9/L, piastrine >= 75 x 10^9/L, emoglobina >= 8 g/dL, clearance della creatinina >= 50 mL/min, AST/ALT <= 3 x ULN (<= 5 x ULN in caso di coinvolgimento epatico), bilirubina totale <= 1.5 x ULN a meno di sindrome di Gilbert, LVEF >= 45%, saturazione di ossigeno >= 92% in aria ambiente.
• Recupero fino a Grado <= 1 dalle tossicità acute della precedente terapia antitumorale (tranne alopecia, endocrinopatie stabili o altre tossicità residue consentite dal protocollo).
• Accesso venoso adeguato e capacità di sottoporsi a leucoaferesi; produzione con successo di un prodotto CAR-T autologo a doppio bersaglio qualificato per il rilascio.
• Aspettativa di vita >= 12 settimane.
• Test di gravidanza negativo per persone in età fertile e accordo a utilizzare una contraccezione altamente efficace secondo il protocollo.
• Capacità di comprendere e firmare il consenso informato e di rispettare il follow-up dello studio, incluso il monitoraggio a lungo termine delle cellule geneticamente modificate.

Criteri di esclusione:

• Nessuna coppia di bersagli qualificante dopo revisione centralizzata, o coppia di bersagli considerata non sicura a causa di un rischio inaccettabile previsto on-target/off-tumor.
• Precedente terapia cellulare geneticamente modificata diretta contro la stessa coppia di bersagli entro 6 mesi, o tossicità clinicamente significativa persistente da precedente terapia cellulare/genica.
• Infezione attiva non controllata, inclusa infezione batterica, fungina o virale non controllata; tubercolosi attiva; HIV non controllato; epatite B o C attiva con carica virale rilevabile/non sicura.
• Necessità di corticosteroidi sistemici > 10 mg equivalenti di prednisone al giorno o altra terapia immunosoppressiva sistemica entro 7 giorni prima della linfodeplezione, a meno che specificamente consentita per sostituzione fisiologica o gestione dell'edema del SNC secondo le regole della coorte.
• Malattia autoimmune attiva che richiede immunosoppressione sistemica negli ultimi 2 anni, tranne condizioni stabili consentite dal protocollo.
• Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (ad esempio aritmia non controllata, recente infarto del miocardio, angina instabile, scompenso cardiaco scompensato), compromissione polmonare grave o altra comorbilità maggiore che rende la terapia cellulare non sicura.
• Emorragia del SNC sintomatica attiva, convulsioni non controllate o ipertensione endocranica non controllata; malattia leptomeningea che richiede intervento urgente a meno che esplicitamente consentita in una coorte specifica per il SNC.
• Gravidanza o allattamento.
• Seconda neoplasia concomitante che richiede trattamento sistemico attivo, tranne alcuni tumori a basso rischio o trattati definitivamente consentiti dal protocollo.
• Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, interferirebbe con la partecipazione sicura, la produzione del prodotto, l'infusione o l'interpretazione dei risultati.