Biomarker-gesteuerte dual-zielgerichtete CAR-T-Zellen für fortgeschrittene solide Tumore (SELECT-2CAR)

Einschlusskriterien:

• Alter 18-75 Jahre bei Einwilligung
• Histologisch oder zytologisch bestätigte fortgeschrittene nicht resezierbare, metastasierte oder rezidivierende solide Malignität (einschließlich rezidivierendem hochgradigem Gliom für CNS-spezifische Paare), für die keine Standardheiltherapie existiert, nicht toleriert wird oder versagt hat.
• Mindestens ein vordefiniertes Doppelziel-Paar qualifiziert sich nach zentraler Biomarker-Prüfung. Empfohlene Arbeitsgrenzwerte: Primäres Antigen ≥ 2+ Intensität in ≥ 50 % der lebensfähigen Tumorzellen (oder paar-spezifisches Äquivalent) UND sekundäres Antigen nachweisbar in ≥ 25 % der lebensfähigen Tumorzellen, mit akzeptablem Normalgewebe-Risiko nach pathologischer Überprüfung
• Mindestens 1 messbare Läsion nach RECIST 1.1 oder messbare/auswertbare Erkrankung nach RANO für CNS-Kohorten.
• ECOG-Leistungsstatus 0-1 (CNS-Kohorte kann Karnofsky ≥ 70 oder ECOG 0-2 zulassen, wenn gerechtfertigt).
• Ausreichende Organfunktion: ANC ≥ 1,0 × 10^9/L, Thrombozyten ≥ 75 × 10^9/L, Hämoglobin ≥ 8 g/dL, Kreatinin-Clearance ≥ 50 mL/min, AST/ALT ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN bei Leberbeteiligung), Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN außer bei Gilbert-Syndrom, LVEF ≥ 45 %, Sauerstoffsättigung ≥ 92 % bei Raumluft.
• Erholung auf Grad ≤ 1 von akuten Toxizitäten vorheriger Antikrebstherapie (außer Alopezie, stabile Endokrinopathien oder andere protokoll-erlaubte Resttoxizitäten).
• Ausreichender venöser Zugang und Fähigkeit zur Leukapherese; erfolgreiche Herstellung eines freigabequalifizierten autologen Doppelziel-CAR-T-Produkts.
• Lebenserwartung ≥ 12 Wochen.
• Negativer Schwangerschaftstest für Personen mit Kinderwunschpotenzial und Vereinbarung zur Verwendung hochwirksamer Kontrazeption gemäß Protokoll.
• Fähigkeit, die informierte Einwilligung zu verstehen und zu unterzeichnen und der Studiennachbeobachtung zu folgen, einschließlich Langzeitüberwachung genmodifizierter Zellen.

Ausschlusskriterien:

• Kein qualifizierendes Zielpaar nach zentraler Überprüfung oder Zielpaar aufgrund unakzeptabler vorhergesagter On-Target/Off-Tumor-Risiken als unsicher eingestuft.
• Vorherige genmodifizierte Zelltherapie gegen dasselbe Zielpaar innerhalb von 6 Monaten oder persistierende klinisch signifikante Toxizität von vorheriger Zell-/Gentherapie.
• Aktive unkontrollierte Infektion, einschließlich unkontrollierter bakterieller, pilzlicher oder viraler Infektion; aktive Tuberkulose; unkontrolliertes HIV; aktive Hepatitis B oder C mit nachweisbarer/unsicherer Viruslast.
• Bedarf an systemischen Kortikosteroiden > 10 mg Prednison-Äquivalent täglich oder andere systemische immunsuppressive Therapie innerhalb von 7 Tagen vor Lymphodepletion, außer spezifisch erlaubt für physiologischen Ersatz oder CNS-Ödem-Management gemäß Kohortenregeln.
• Aktive Autoimmunerkrankung, die systemische Immunsuppression in den letzten 2 Jahren erforderte, außer protokoll-erlaubten stabilen Zuständen.
• Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (z. B. unkontrollierte Arrhythmie, kürzlicher Myokardinfarkt, instabile Angina, dekompensierte Herzinsuffizienz), schwere pulmonale Beeinträchtigung oder andere schwerwiegende Komorbidität, die Zelltherapie unsicher macht.
• Aktive symptomatische CNS-Blutung, unkontrollierte Krampfanfälle oder unkontrollierter intrakranieller Hypertonus; leptomeningeale Erkrankung, die dringende Intervention erfordert, außer explizit in einer CNS-spezifischen Kohorte erlaubt.
• Schwangerschaft oder Stillzeit.
• Gleichzeitiges zweites Malignom, das aktive systemische Behandlung erfordert, außer bestimmten protokoll-erlaubten Niedrigrisiko- oder definitiv behandelten Krebsarten.
• Jede Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfers die sichere Teilnahme, Produktherstellung, Infusion oder Ergebnisinterpretation beeinträchtigen würde.