Biomarkørvejledte dobbelt-målrettede CAR-T-celler til avancerede solide tumorer (SELECT-2CAR)

Inklusionskriterier:

• Alder 18-75 år ved samtykke
• Histologisk eller cytologisk bekræftet fremskreden, uoperabel, metastatisk eller recidiverende solid malignitet (inklusive recidiverende højgradigt gliom for CNS-specifikke par), hvor standard helbredende terapi ikke eksisterer, ikke tolereres eller har fejlet.
• Mindst ét foruddefineret dobbeltmåls-par kvalificerer sig ved central biomarker-gennemgang. Anbefalede arbejdstrøskler: primært antigen >= 2+ intensitet i >= 50% af levedygtige tumorceller (eller par-specifik ækvivalent) OG sekundært antigen påviseligt i >= 25% af levedygtige tumorceller, med acceptabel normalvævsrisiko efter patologigennemgang
• Mindst 1 måleligt læsion efter RECIST 1.1, eller målelig/evaluerbar sygdom efter RANO for CNS-kohorter.
• ECOG performance status 0-1 (CNS-kohorte kan tillade Karnofsky >= 70 eller ECOG 0-2 hvis begrundet).
• Tilstrækkelig organfunktion: ANC >= 1.0 x 10^9/L, trombocytter >= 75 x 10^9/L, hæmoglobin >= 8 g/dL, kreatinin clearance >= 50 mL/min, AST/ALT <= 3 x ULN (<= 5 x ULN hvis leverinvolvering), totalt bilirubin <= 1.5 x ULN medmindre Gilberts syndrom, LVEF >= 45%, iltmætning >= 92% på stuetempereret luft.
• Genoprettet til Grad <= 1 fra akutte toksiciteter af tidligere antikræftbehandling (undtagen hårtab, stabile endokrinopatier eller andre protokol-tilladte resttoksisiteter).
• Tilstrækkelig venøs adgang og evne til at gennemgå leukaforese; succesfuld fremstilling af et frigivelseskvalificeret autologt dobbeltmåls CAR-T-produkt.
• Forventet levetid >= 12 uger.
• Negativ graviditetstest for personer med barnalder og aftale om at anvende højeffektiv prævention i henhold til protokollen.
• Evne til at forstå og underskrive informeret samtykke og overholde studieopfølgning, inklusive langtidsmonitorering af genmodificerede celler.

Eksklusionskriterier:

• Ingen kvalificerende målpar efter central gennemgang, eller målpar vurderet usikkert pga. uacceptabel forudsagt on-target/off-tumor risiko.
• Tidligere genmodificeret celleterapi rettet mod samme målpar inden for 6 måneder, eller vedvarende klinisk signifikant toksicitet fra tidligere celle-/genterapi.
• Aktiv ukontrolleret infektion, inklusive ukontrolleret bakteriell, svampe- eller virusinfektion; aktiv tuberkulose; ukontrolleret HIV; aktiv hepatitis B eller C med påviselig/usikker viral belastning.
• Behov for systemisk kortikosteroider > 10 mg prednisonækvivalent dagligt eller anden systemisk immundæmpende behandling inden for 7 dage før lymfodepletion, medmindre specifikt tilladt til fysiologisk erstatning eller CNS-ødemhåndtering i henhold til kohortregler.
• Aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk immundæmpning inden for de sidste 2 år, undtagen protokol-tilladte stabile tilstande.
• Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom (f.eks. ukontrolleret arytmi, nyligt myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris, dekompenseret hjertesvigt), alvorlig lungekompromittering eller anden større komorbiditet, der gør celleterapi usikker.
• Aktiv symptomatisk CNS-blødning, ukontrollerede kramper eller ukontrolleret intrakranielt hypertension; leptomeningeal sygdom, der kræver akut intervention, medmindre eksplicit tilladt i en CNS-specifik kohorte.
• Graviditet eller amning.
• Samtidig anden malignitet, der kræver aktiv systemisk behandling, undtagen visse lavrisiko- eller definitivt behandlede kræftformer tilladt af protokollen.
• Enhver tilstand, der efter forsøgslederens skøn vil forstyrre sikker deltagelse, produktfremstilling, infusion eller fortolkning af resultater.