Biomarker-Gestuurde Dual-Target CAR-T-cellen voor Geavanceerde Vaste Tumoren (SELECT-2CAR)

Inclusiecriteria:

• Leeftijd 18-75 jaar bij toestemming
• Histologisch of cytologisch bevestigd gevorderd onoperabel, gemetastaseerd of recidiverend solide maligniteit (inclusief recidiverend hooggradig glioom voor CNS-specifieke paren) waarvoor standaard curatieve therapie niet bestaat, niet wordt verdragen of heeft gefaald.
• Ten minste één vooraf gedefinieerd dubbeldoelwitpaar kwalificeert op centrale biomarkerbeoordeling. Aanbevolen werkdrempels: primair antigeen >= 2+ intensiteit in >= 50% van levensvatbare tumorcellen (of paar-specifiek equivalent) EN secundair antigeen detecteerbaar in >= 25% van levensvatbare tumorcellen, met acceptabel normaalweefselrisico na pathologiebeoordeling
• Ten minste 1 meetbare laesie volgens RECIST 1.1, of meetbare/evalueerbare ziekte volgens RANO voor CNS-cohorten.
• ECOG-prestatiestatus 0-1 (CNS-cohort kan Karnofsky >= 70 of ECOG 0-2 toestaan indien gerechtvaardigd).
• Voldoende orgaanfunctie: ANC >= 1,0 x 10^9/L, trombocyten >= 75 x 10^9/L, hemoglobine >= 8 g/dL, kreatinineklaring >= 50 mL/min, AST/ALT <= 3 x ULN (<= 5 x ULN bij leverbetrokkenheid), totaal bilirubine <= 1,5 x ULN tenzij syndroom van Gilbert, LVEF >= 45%, zuurstofsaturatie >= 92% op kamertemperatuur.
• Hersteld tot Graad <= 1 van acute toxiciteit van eerdere antikankertherapie (behalve alopecia, stabiele endocrinopathieën of andere protocol-toegestane resttoxiciteit).
• Voldoende veneuze toegang en mogelijkheid tot leukafese; succesvolle productie van een vrijkwalificerend autoloog dubbeldoelwit CAR-T-product.
• Levensverwachting >= 12 weken.
• Negatieve zwangerschapstest voor personen met kinderwens en overeenkomst om zeer effectieve anticonceptie te gebruiken volgens protocol.
• Vermogen om geïnformeerde toestemming te begrijpen en te ondertekenen en studieopvolging na te leven, inclusief langdurige monitoring van gen-gemodificeerde cellen.

Exclusiecriteria:

• Geen kwalificerend doelwitpaar na centrale beoordeling, of doelwitpaar als onveilig beschouwd vanwege onacceptabel voorspeld on-target/off-tumorrisico.
• Eerdere gen-gemodificeerde cellulaire therapie gericht tegen hetzelfde doelwitpaar binnen 6 maanden, of aanhoudende klinisch significante toxiciteit van eerdere cel-/gentherapie.
• Actieve ongecontroleerde infectie, inclusief ongecontroleerde bacteriële, schimmel- of virusinfectie; actieve tuberculose; ongecontroleerde hiv; actieve hepatitis B of C met detecteerbare/onveilige virale belasting.
• Noodzaak voor systemische corticosteroïden > 10 mg prednison-equivalent dagelijks of andere systemische immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voor lymfodepletie, tenzij specifiek toegestaan voor fysiologische vervanging of CNS-oedeembeheer volgens cohortregels.
• Actieve auto-immuunziekte die systemische immunosuppressie vereiste in de afgelopen 2 jaar, behalve protocol-toegestane stabiele aandoeningen.
• Klinisch significante cardiovasculaire aandoening (bijvoorbeeld ongecontroleerde aritmie, recent myocardinfarct, instabiele angina, gedecompenseerd hartfalen), ernstige longaandoening of andere belangrijke comorbiditeit die celtherapie onveilig maakt.
• Actieve symptomatische CNS-bloeding, ongecontroleerde epileptische aanvallen of ongecontroleerde intracraniële hypertensie; leptomeningeale ziekte die dringende interventie vereist, tenzij expliciet toegestaan in een CNS-specifiek cohort.
• Zwangerschap of borstvoeding.
• Gelijktijdige tweede maligniteit die actieve systemische behandeling vereist, behalve bepaalde laag-risico of definitief behandelde kankers toegestaan door protocol.
• Elke aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de veilige deelname, productproductie, infusie of interpretatie van resultaten zou belemmeren.